Pagpuasa Ug Kanser: Mga Mekanismo sa Molekular ug Paggamit sa Klinikal

by Dr Alex Jimenez | Pagpuasa

Alessio Nencioni, Irene Caffa, Salvatore Cortellino ug Valter D. Longo

Abstrak | Ang pagkahuyang sa mga selula sa kanser sa kakulang sa sustansya ug ang ilang pagsalig sa mga piho nga metabolite mao ang mga nag-uswag nga timaan sa kanser. Ang pagpuasa o fasting-mimicking diets (FMDs) mosangpot sa halapad nga mga kausaban sa growth factor ug sa metabolite level, nga makamugna og mga palibot nga makapakunhod sa katakus sa mga selula sa kanser sa pagpahiangay ug mabuhi ug sa ingon makapauswag sa mga epekto sa mga terapiya sa kanser. Dugang pa, ang pagpuasa o FMD nagdugang sa resistensya sa chemotherapy sa normal apan dili mga selula sa kanser ug nagpasiugda sa pagbag-o sa normal nga mga tisyu, nga makatabang sa pagpugong sa makadaot ug mahimo’g makadaot sa kinabuhi nga mga epekto sa mga pagtambal. Samtang ang pagpuasa halos dili itugot sa mga pasyente, ang mga pagtuon sa hayop ug klinikal nagpakita nga ang mga siklo sa mga low-calorie nga FMD mahimo ug sa kinatibuk-an luwas. Daghang mga klinikal nga pagsulay nga nagtimbang-timbang sa epekto sa pagpuasa o FMD sa pagtambal-nagtumaw nga dili maayo nga mga panghitabo ug sa mga sangputanan sa pagkaepektibo nagpadayon. Gisugyot namo nga ang kombinasyon sa mga FMD nga adunay chemotherapy, immunotherapy o uban pang mga pagtambal nagrepresentar sa usa ka potensyal nga maayong estratehiya aron madugangan ang pagkaepektibo sa pagtambal, mapugngan ang pagkuha sa resistensya ug makunhuran ang mga epekto.

Ang mga hinungdan nga may kalabotan sa pagdiyeta ug estilo sa kinabuhi mao ang nag-unang determinasyon sa peligro sa pag-uswag sa kanser, uban sa pipila ka mga kanser nga mas nagsalig sa mga batasan sa pagkaon kay sa uban1�9. Nahiuyon niini nga ideya, ang sobra nga katambok gibanabana nga mokabat sa 14% hangtod 20% sa tanan nga pagkamatay nga may kalabotan sa kanser sa United. Estado 7, padulong sa mga giya sa nutrisyon ug pisikal nga kalihokan alang sa pagpakunhod sa risgo sa pagpalambo kanser6. Dugang pa, tungod sa mitumaw nga kalagmitan sa mga selula sa kanser, apan dili sa normal nga mga tisyu, sa pagsupak sa anti-growth signal (tungod sa oncogenic mutations)10 ug ang ilang kawalay katakus sa hustong pagpahaom sa mga kondisyon sa pagpuasa11,12, adunay nagkadako nga interes sa posibilidad nga Ang pipila ka mga diyeta nga limitado sa kaloriya mahimo usab nga usa ka hinungdanon nga bahin sa pagpugong sa kanser ug, tingali, sa pagtambal sa kanser ingon usa ka paagi aron madugangan ang pagkaepektibo ug pagtugot sa mga ahente nga anticancer11-13.

Bisan kung sa miaging dekada nasaksihan namon ang wala pa sukad nga mga pagbag-o ug talagsaon nga pag-uswag sa pagtambal sa kanser14,15, adunay nagpabilin nga hinungdanon nga panginahanglan alang sa labi ka epektibo ug, posible, curative nga mga pamaagi alang sa mga tumor apan usab, ug ingon ka importante, alang sa mga estratehiya sa pagpakunhod sa mga epekto sa mga pagtambal sa kanser15,16. Ang isyu sa pagtambal-emergent adverse nga mga panghitabo (TEAEs) mao ang usa sa mga yawe nga mga babag sa medikal nga oncology15,16. Sa pagkatinuod, daghang mga pasyente nga adunay kanser ang makasinati og acute ug/o longterm side effects sa cancer treatments, nga mahimong magkinahanglan og pagpaospital ug agresibong pagtambal (sama sa antibiotics, hematopoietic mga hinungdan sa pagtubo ug pag-abonog dugo) ug dakog epekto sa ilang kalidad sa kinabuhi (pananglitan, gipahinabo sa chemotherapy peripheral neuropathy) 16. Sa ingon, ang epektibo nga mga estratehiya sa pagpaminus sa toxicity gikinahanglan ug gipaabot nga adunay dagkong epekto sa medikal, katilingbanon ug ekonomiya15,16.

Ang pagpuasa nagpugos sa himsog nga mga selyula sa pagsulod sa usa ka hinay nga dibisyon ug labi ka protektado nga paagi nga nanalipod kanila batok sa makahilo nga mga insulto nga nakuha gikan sa mga tambal nga anticancer samtang nagpasensitibo sa lainlaing mga lahi sa mga selula sa kanser sa kini nga mga therapeutics11,12,17. Kini nga pagkadiskobre nagpasabut nga ang usa ka interbensyon sa pagdiyeta mahimo’g makatabang sa pagsulbad sa lainlain ug parehas nga hinungdanon nga aspeto sa therapy sa kanser.

Niini nga artikulo sa Opinyon, atong hisgotan ang biolohikal nga katarungan sa paggamit sa pagpuasa o pagpuasa-mimicking diets (FMDs) aron maputol ang mga TEAE apan aron usab mapugngan ug matambalan ang kanser. Giilustrar usab namo ang mga kweba niining eksperimento nga pamaagi18,19 ug ang gipatik ug nagpadayon nga mga pagtuon sa klinika diin ang pagpuasa o FMD gipadapat sa mga pasyente nga adunay kanser.

Systemic ug Cellular nga Pagpuasa nga Tubag

Pagpuasa modala ngadto sa mga kausaban sa kalihokan sa daghang mga metaboliko mga agianan nga nalangkit sa switch ngadto sa usa ka paagi nga makahimo sa pagmugna enerhiya ug metabolites sa paggamit sa carbon tinubdan gipagawas nag-una gikan sa adipose tissue ug sa usa ka bahin gikan sa kaunoran. Ang mga pagbag-o sa lebel sa nagpalibot nga mga hormone ug mga metabolite gihubad ngadto sa usa ka pagkunhod sa cell division ug metaboliko nga kalihokan sa normal nga mga selula ug sa katapusan mapanalipdan sila gikan sa chemotherapeutic insults11,12. Ang mga selula sa kanser, pinaagi sa pagsupak sa mga mando sa anti-growth nga gidiktar niining mga kondisyon sa kagutom, mahimong adunay kaatbang nga tubag sa normal nga mga selula ug busa mahimong sensitibo sa chemotherapy ug uban pang mga terapiya sa kanser.

Sistemiko nga Tubag sa Pagpuasa

Ang tubag sa pagpuasa gi-orkestra sa bahin sa nagpalibot nga lebel sa glucose, insulin, glucagon, growth hormone (GH), IGF1, glucocorticoids ug adrenaline. Atol sa usa ka inisyal nga post-absorptive nga hugna, nga kasagaran molungtad og 6-24 ka oras, ang lebel sa insulin magsugod sa pag-ubos, ug ang lebel sa glucagon mosaka, nga nagpasiugda sa pagkahugno sa mga tindahan sa glycogen sa atay (nga nahurot human sa gibana-bana nga 24 ka oras) ug ang resulta nga pagpagawas sa glucose alang sa enerhiya.

Ang glucagon ug ubos nga lebel sa insulin nagdasig usab sa pagkahugno sa triglycerides (nga kasagaran gitipigan sa adipose tissue) ngadto sa glycerol ug free fatty acids. Atol sa pagpuasa, kadaghanan sa mga tisyu naggamit sa mga fatty acid alang sa enerhiya, samtang ang utok nagsalig sa glucose ug sa mga lawas sa ketone nga gihimo sa mga hepatocytes (ang mga lawas sa ketone mahimong maprodyus gikan sa acetyl-CoA nga namugna gikan sa fatty acid ?-oxidation o gikan sa ketogenic amino acids). Sa ketogenic nga hugna sa pagpuasa, ang mga lawas sa ketone moabot sa mga konsentrasyon sa millimolar range, kasagaran magsugod pagkahuman sa 2-3 ka adlaw gikan sa pagsugod sa pagpuasa. Kauban sa gliserol ug amino acid nga nakuha sa tambok, ang mga lawas sa ketone nagsugnod sa gluconeogenesis, nga nagmintinar sa lebel sa glucose sa usa ka konsentrasyon nga gibana-bana nga 4mM (70mg kada dl), nga kasagarang gigamit sa utok.

Ang mga glucocorticoids ug adrenaline nakatampo usab sa pagdumala sa mga pagpahiangay sa metaboliko sa pagpuasa, nagtabang sa pagpadayon sa lebel sa asukal sa dugo ug pagpukaw sa lipolysis20,21. Ilabi na, bisan kung ang pagpuasa mahimo’g labing menos temporaryo nga pagtaas sa lebel sa GH (aron madugangan ang gluconeogenesis ug lipolysis ug aron makunhuran ang pagsuyup sa peripheral glucose), ang pagpuasa makapakunhod sa lebel sa IGF1. Dugang pa, ubos sa mga kondisyon sa pagpuasa, ang IGF1 biological nga kalihokan gipugngan sa bahin pinaagi sa pagtaas sa lebel sa insulin-like growth factor binding protein 1 (IGFBP1), nga nagbugkos sa circulating IGF1 ug nagpugong sa interaksyon niini sa katugbang nga cell surface receptor22.

Sa kataposan, ang pagpuasa makapakunhod sa lebel sa circulating leptin, usa ka hormone nga kasagarang gihimo sa adipocytes nga makapugong sa kagutom, samtang nagdugang sa lebel sa adiponectin, nga nagdugang sa fatty acid breakdown23,24. Busa, sa konklusyon, ang mga timaan sa mammalian systemic nga tubag sa pagpuasa mao ang ubos nga lebel sa glucose ug insulin, taas nga lebel sa glucagon ug ketone nga mga lawas, ubos nga lebel sa IGF1 ug leptin ug taas nga lebel sa adiponectin.

Cellular nga Tubag sa Pagpuasa

Ang tubag sa himsog nga mga selyula sa pagpuasa ebolusyonaryo nga gitipigan ug naghatag proteksyon sa cell, ug labing menos sa modelo nga mga organismo, gipakita nga nagdugang sa kinabuhi ug gitas-on sa kahimsog12,22,25-31. Ang IGF1 pagsenyas Ang kaskad usa ka yawe pagsenyas dalan nga nalangkit sa pagpataliwala sa mga epekto sa pagpuasa sa cellular nga lebel. Ubos sa normal nga nutrisyon, ang pagkonsumo sa protina ug ang pagtaas sa lebel sa mga amino acid nagdugang sa lebel sa IGF1 ug nagpukaw sa kalihokan sa AKT ug mTOR, sa ingon nagpadako sa synthesis sa protina. Vice versa, sa panahon sa pagpuasa, IGF1 nga lebel ug downstream signaling pagkunhod, pagkunhod AKT-mediated pagdili sa mammalian FOXO transcription mga butang ug pagtugot niini nga mga transcription nga mga butang sa transactivate genes, nga mosangpot ngadto sa pagpaaktibo sa enzymes sama sa haem oxygenase 1 (HO1), superoxide dismutase ( SOD) ug catalase nga adunay mga kalihokan nga antioxidant ug mga epekto sa pagpanalipod32-34. Ang taas nga lebel sa glucose makapukaw sa protina kinase A (PKA) pagsenyas, nga negatibo nga nag-regulate sa master energy sensor AMP-activated protein kinase (AMPK)35, nga, sa baylo, nagpugong sa pagpahayag sa stress resistance transcription factor sayo nga pagtubo tubag protina 1 (EGR1) (Msn2 ug/o Msn4 sa yeast)26,36 ,XNUMX.

Ang pagpuasa ug ang resulta nga pagdili sa glucose nagpugong sa kalihokan sa PKA, nagdugang sa kalihokan sa AMPK ug nagpalihok sa EGR1 ug sa ingon nakab-ot ang mga epekto sa pagpanalipod sa cell, lakip ang mga naa sa myocardium22,25,26. Katapusan, ang pagpuasa ug FMDs (tan-awa sa ubos para sa ilang komposisyon) adunay abilidad usab sa pagpasiugda sa mga epekto sa pagbag-o (Kahon 1) pinaagi sa mga mekanismo sa molekula, nga ang uban niini nalambigit sa kanser, sama sa dugang nga autophagy o induction sa sirtuin activity22,37-49 .

Mga Pamaagi sa Pagdiyeta Sa Cancer FMDs

Ang mga pamaagi sa pagdiyeta base sa pagpuasa nga mas kaylap nga gisusi sa oncology, preclinically ug clinically, naglakip sa water fasting (paglikay sa tanang pagkaon ug ilimnon gawas sa tubig) ug FMDs11,12,17,25,26,50-60 (Table 1). Ang pasiuna nga klinikal nga datos nagpakita nga ang usa ka pagpuasa sa labing menos 48 ka oras mahimong gikinahanglan aron makab-ot ang mga klinikal nga makahuluganon nga mga epekto sa oncology, sama sa pagpugong sa chemotherapy-induced DNA kadaot sa himsog nga mga tisyu ug pagtabang sa pagpadayon sa pasyente kalidad sa kinabuhi sa panahon sa chemotherapy52,53,61.

Bisan pa, kadaghanan sa mga pasyente nagdumili o adunay mga kalisud sa pagkompleto sa pagpuasa sa tubig, ug ang mga potensyal nga peligro sa taas nga kaloriya ug kakulangan sa micronutrient nga may kalabutan niini lisud nga hatagan og katarungan. Ang mga FMD kay medikal nga gidesinyo nga mga regime sa pagdiyeta nga ubos kaayo sa kaloriya (sa ato pa, kasagaran tali sa 300 ug 1,100kcal kada adlaw), mga sugars ug mga protina nga nagmugna pag-usab sa daghan nga mga epekto sa tubig lamang nga pagpuasa apan adunay mas maayo nga pagsunod sa pasyente ug pagkunhod sa risgo sa nutrisyon22,61,62, 3. Atol sa FMD, ang mga pasyente kasagarang makadawat ug walay pugong nga gidaghanon sa tubig, gagmay, standardized nga mga bahin sa mga sabaw sa utanon, sabaw, juice, nut bar, ug herbal teas, ingon man mga suplemento sa micronutrients. Sa usa ka klinikal nga pagtuon sa 5 ka binulan nga mga siklo sa usa ka 1 ka adlaw nga FMD sa kinatibuk-ang himsog nga mga sakop, ang pagkaon maayo ang pagtugot ug pagkunhod sa punoan ug kinatibuk-ang tambok sa lawas, presyon sa dugo ug IGF62 nga lebel3. Sa nangagi ug nagpadayon nga oncological clinical trials, ang pagpuasa o FMDs kasagarang ipangalagad matag 4-1 ka semana, pananglitan, inubanan sa chemotherapy regimens, ug ang ilang gidugayon gikan sa 5 ug 52,53,58,61,63 ka adlaw68-3 . Importante, walay seryoso nga dili maayong mga panghitabo (level G52,53,58,61 o labaw pa, sumala sa Common Terminology Criteria for Adverse Events) ang gitaho niini nga mga pagtuonXNUMX.

Mga Pagkaon sa Ketogenic

Ang mga ketogenic diets (KDs) mao ang mga regimen sa pagkaon nga adunay normal nga kaloriya, taas nga tambok ug ubos nga carbohydrate nga sulod69,70. Sa usa ka klasikal nga KD, ang ratio tali sa gibug-aton sa tambok ug sa hiniusa nga gibug-aton sa carbohydrate ug protina mao ang 4:1. Sa matikdi, ang mga FMD kay ketogenic usab tungod kay kini adunay taas nga tambok nga sulod ug adunay katakus sa pag-aghat sa mga elevation (?0.5mmol kada litro) sa lebel sa nagpalibot nga mga lawas sa ketone. Sa mga tawo, ang KD mahimo usab nga makunhuran ang lebel sa IGF1 ug insulin (labaw sa 20% gikan sa baseline nga mga kantidad), bisan kung kini nga mga epekto maapektuhan sa lebel ug klase sa carbohydrates ug protina sa pagkaon71. Ang mga KD makapakunhod sa lebel sa glucose sa dugo, apan kini kasagarang magpabilin sulod sa normal nga range (kana mao,>4.4mmol kada litro)71.

Ilabi na, ang mga KD mahimong epektibo sa pagpugong sa pagtaas sa glucose ug insulin nga kasagarang mahitabo agig tubag sa PI3K inhibitors, nga gisugyot nga limitahan ang ilang pagka-epektibo72. Sa naandan, ang mga KD gigamit alang sa pagtambal sa refractory epilepsy, kasagaran sa mga bata69. Sa mga modelo sa mouse, ang mga KD nag-aghat sa mga epekto sa anticancer, labi na sa glioblastoma70,72-86. Gipakita sa mga pagtuon sa klinika nga ang mga KD lagmit wala’y daghang kalihokan sa terapyutik kung gigamit ingon usa ka ahente sa mga pasyente nga adunay kanser ug nagsugyot nga ang mga potensyal nga benepisyo sa kini nga mga diyeta kinahanglan pangitaon inubanan sa ubang mga pamaagi, sama sa chemotherapy, radiotherapy, antiangiogenic nga pagtambal, PI3K inhibitor. ug FMDs72,73.

Ang mga KD gikataho nga adunay neuroprotective effect sa peripheral nerves ug sa hippocampus87,88. Bisan pa, kini nagpabilin nga maestablisar kung ang mga KD adunay mga proregenerative nga epekto sama sa pagpuasa o FMDs (Kahon 1) ug kung ang mga KD mahimo usab nga gamiton aron mapanalipdan ang buhi nga mga mammal gikan sa pagkahilo sa chemotherapy. Ilabi na, ang mga epekto sa pagbag-o sa pagpuasa o FMDs makita nga mapadako pinaagi sa pagbalhin gikan sa mode nga pagtubag sa gutom, nga naglambigit sa pagkaguba sa mga sangkap sa cellular ug pagkamatay sa daghang mga selyula, ug ang panahon sa pagpakaon pag-usab, diin ang mga selyula ug mga tisyu moagi. pagtukod pag-usab22. Tungod kay ang mga KD dili mopugos sa pagsulod sa usa ka mode sa kagutom, dili magpasiugda sa usa ka mayor nga pagkaguba sa intracellular nga mga sangkap ug mga tisyu ug wala maglakip sa usa ka panahon sa pag-refeed, kini dili mahimo nga hinungdan sa matang sa coordinated regeneration nga naobserbahan sa panahon sa FMD refeeding.

Pagdili sa Kaloriya

Samtang ang talamak nga calorie restriction (CR) ug mga diyeta nga kulang sa espesipikong mga amino acid lahi kaayo sa periodic fasting, sila nakig-ambit sa pagpuasa ug FMDs usa ka mas daghan o dili kaayo pinili nga pagdili sa mga sustansya, ug sila adunay mga epekto sa anticancer81,89-112. Ang CR kasagarang naglakip sa usa ka laygay nga 20-30% nga pagkunhod sa paggamit sa enerhiya gikan sa standard nga kaloriya nga pag-inom nga magtugot sa usa ka indibidwal sa pagpadayon sa usa ka normal nga gibug-aton113,114. Epektibo kaayo kini sa pagpakunhod sa mga hinungdan sa risgo sa cardiovascular ug insidente sa kanser sa modelo nga mga organismo, lakip ang mga primata108,109,114.

Bisan pa, ang CR mahimong hinungdan sa dili maayo nga mga epekto, sama sa pagbag-o sa pisikal nga hitsura, pagdugang sa pagkasensitibo sa katugnaw, pagkunhod sa kusog, pagkadili-regular sa pagregla, pagkabaog, pagkawala sa libido, osteoporosis, hinay nga pag-ayo sa samad, obsession sa pagkaon, pagkasuko, ug depresyon. Sa mga pasyente nga adunay kanser, adunay daghang mga kabalaka nga mahimo’g makapasamot sa malnutrisyon ug nga dili kalikayan nga hinungdan sa sobra nga pagkawala sa timbang sa lawas 18,113-116. Gipamenos sa CR ang lebel sa glucose sa dugo sa pagpuasa, bisan kung nagpabilin sila sa sulod sa normal nga range114. Sa mga tawo, ang talamak nga CR dili makaapekto sa lebel sa IGF1 gawas kung ang usa ka kasarangan nga pagdili sa protina gipatuman usab117.

Gipakita sa mga pagtuon nga pinaagi sa pagkunhod sa pagsenyas sa mTORC1 sa mga selula sa Paneth, gipadako sa CR ang ilang function sa stem cell ug gipanalipdan usab niini ang mga reserba nga stem cell sa bituka gikan sa kadaot sa DNA118,119, apan wala mahibal-an kung ang mga pro-regenerative nga epekto sa ubang mga organo nakuha usab sa CR. Busa, ang anaa nga datos nagsugyot nga ang pagpuasa ug FMDs makamugna ug metabolic, regenerative ug protective profile nga lahi ug lagmit mas kusgan kay sa nakuha sa KD o CR.

Pagpuasa ug FMD sa Therapy: Mga epekto sa lebel sa hormone ug metabolite

Daghan sa mga kausaban sa lebel sa circulating hormones ug metabolites nga kasagarang naobserbahan agig tubag sa pagpuasa adunay kapabilidad sa paggamit sa antitumour effects (nga mao, pagkunhod sa lebel sa glucose, IGF1, insulin ug leptin ug pagtaas sa lebel sa adiponectin)23,120,121 ug/ o aron mapanalipdan ang himsog nga mga tisyu gikan sa mga epekto (nga mao, ang pagkunhod sa lebel sa IGF1 ug glucose). Tungod kay ang mga lawas sa ketone makapugong sa mga histone deacetylases (HDACs), ang pagtaas sa mga lawas sa ketone tungod sa pagpuasa mahimong makatabang sa pagpahinay sa pagtubo sa tumor ug pagpauswag sa pagkalainlain pinaagi sa mga mekanismo sa epigenetic122.

Bisan pa, ang ketone body acetoacetate gipakita nga nagpadali, imbes nga makunhuran, ang pagtubo sa pipila nga mga tumor, sama sa mga melanoma nga adunay mutated BRAF123. Kadtong mga pagbag-o diin adunay labing lig-on nga ebidensya alang sa usa ka papel sa mapuslanon nga mga epekto sa pagpuasa ug mga FMD batok sa kanser mao ang mga pagkunhod sa lebel sa IGF1 ug glucose. Sa lebel sa molekula, ang pagpuasa o usa ka FMD makapakunhod sa intracellular signaling cascades lakip na ang IGF1R�AKT�mTOR�S6K ug cAMP�PKA signaling, nagdugang sa autophagy, nagtabang sa normal nga mga selula nga makasugakod sa stress ug nagpasiugda sa anticancer immunity25,29,56,124

Differential Stress Resistance: Pagdugang sa Chemotherapy Tolerability

Ang ubang mga yeast oncogene orthologues, sama sa Ras ug Sch9 (functional orthologue sa mammalian S6K), makapakunhod sa stress resistance sa model organisms27,28. Dugang pa, ang mga mutasyon nga nagpalihok sa IGF1R, RAS, PI3KCA o AKT, o nga dili aktibo sa PTEN, anaa sa kadaghanan sa mga kanser sa tawo10. Mag-uban, misangpot kini sa pangagpas nga ang kagutom mahimong hinungdan sa kaatbang nga mga epekto sa kanser batok sa normal nga mga selyula sa mga termino sa ilang abilidad nga makasugakod sa mga stress sa cell, lakip ang mga chemotherapeutics. Sa laing pagkasulti, ang kagutom mahimong mosangpot sa usa ka differential stress resistance (DSR) tali sa normal ug cancer cells.

Sumala sa DSR hypothesis, ang normal nga mga selyula mosanong sa kagutom pinaagi sa pag-downregulate sa proliferation nga nalangkit ug ribosome biogenesis ug/o assembly genes, nga nagpugos sa mga selula sa pagsulod sa self-maintenance mode ug nanalipod kanila gikan sa kadaot nga gipahinabo sa chemotherapy, radiotherapy ug uban pang makahilong ahente. Sa kasukwahi, sa mga selula sa kanser, kini nga paagi sa pagmentinar sa kaugalingon gipugngan pinaagi sa oncogenic nga mga kausaban, nga maoy hinungdan sa constitutive inhibition sa stress response pathways12 (Fig. 1). Nahiuyon sa modelo sa DSR, hamubo nga kagutom o pagtangtang sa proto-oncogene mga katugbang (nga mao, ang Sch9 o pareho nga Sch9 ug Ras2) nagdugang nga proteksyon sa Saccharomyces cerevisiae batok sa oxidative stress o chemotherapy nga mga tambal hangtod sa 100 ka pilo kon itandi sa yeast cells nga nagpahayag sa constitutively active oncogene. katugbang Ras2val19.

Ang susamang mga resulta nakuha sa mga selula sa mammalian: ang pagkaladlad sa low-glucose media nanalipod sa panguna nga mouse glia cells batok sa toxicity gikan sa hydrogen peroxide o cyclophosphamide (usa ka prooxidant chemotherapeutic) apan wala manalipod sa mouse, rat ug human glioma ug neuroblastoma cancer cell lines. Nahiuyon sa kini nga mga obserbasyon, usa ka 2-day Ang pagpuasa epektibo nga nagdugang sa pagkaluwas sa mga ilaga nga gitambalan nga adunay taas nga dosis nga etoposide kumpara sa dili pagpuasa nga mga ilaga ug nagdugang sa pagkaluwas sa neuroblastoma allograftbearing mga ilaga kon itandi sa dili-pagpuasa nga mga ilaga nga nagdala sa tumor12.

Ang sunod nga mga pagtuon nakit-an nga ang pagkunhod sa signal sa IGF1 agig tubag sa pagpuasa nanalipod sa panguna nga glia ug mga neuron, apan dili ang glioma ug neuroblastoma nga mga selyula, gikan sa cyclophosphamide ug gikan sa mga pro-oxidative compound ug nanalipod sa mouse embryonic fibroblasts gikan sa doxorubicin29. Ang mga ilaga nga kulang sa IGF1 (LID) sa atay, mga hayop nga transgenic nga adunay kondisyon nga pagtangtang sa gene nga Igf1 sa atay nga nagpakita sa 70-80% nga pagkunhod sa naglibot nga lebel sa IGF1 (mga lebel nga parehas sa nakuha sa usa ka 72-oras nga pagpuasa sa mga ilaga)29,125, gipanalipdan batok sa tulo sa upat ka tambal sa chemotherapy nga gisulayan, lakip ang doxorubicin.

Ang mga pagtuon sa histology nagpakita sa mga timailhan sa doxorubicin-induced cardiac myopathy sa doxorubicin-treated control nga mga ilaga lamang apan dili sa LID nga mga ilaga. Sa mga eksperimento sa mga mananap nga nagdala sa melanoma nga gitambalan sa doxorubicin, walay kalainan sa mga termino sa pag-uswag sa sakit tali sa kontrol ug LID nga mga ilaga ang naobserbahan, nga nagpakita nga ang mga selula sa kanser wala mapanalipdan gikan sa chemotherapy pinaagi sa pagkunhod sa lebel sa IGF1. Bisan pa, pag-usab, ang mga ilaga nga nagdala sa tumor nga LID nagpakita usa ka talagsaon nga bentaha sa pagkaluwas kung itandi sa mga kontrol nga hayop tungod sa ilang katakus nga makasukol sa doxorubicin toxicity29. Busa, sa kinatibuk-an, kini nga mga resulta nagpamatuod nga ang IGF1 downregulation usa ka importante nga mekanismo diin ang pagpuasa nagdugang sa chemotherapy tolerability.

Ang mga inhibitor sa dexamethasone ug mTOR kaylap nga gigamit sa pagtambal sa kanser, tungod sa pagkaepektibo niini isip anti-emetics ug anti-alerdyik (nga mao, corticosteroids) o alang sa ilang antitumor mga kabtangan (nga mao ang, corticosteroids ug mTOR inhibitors). Bisan pa, usa sa ilang panguna ug kanunay nga naglimite sa dosis nga mga epekto mao ang hyperglycemia. Nahiuyon sa ideya nga nagdugang glucose cAMP PKA pagsenyas nagpamenos sa resistensya sa toxicity sa chemotherapeutic nga mga tambal12,26,126, parehong dexamethasone ug Ang rapamycin nagdugang sa toxicity sa doxorubicin sa mouse cardiomyocytes ug mice26. Makapainteres nga posible nga balihon ang ingon nga pagkahilo pinaagi sa pagkunhod sa sirkulasyon nga lebel sa glucose pinaagi sa pagpuasa o pag-inject sa insulin26.

Kini nga mga interbensyon makapakunhod sa kalihokan sa PKA samtang nagdugang sa kalihokan sa AMPK ug sa ingon nagpalihok sa EGR1, nga nagpakita nga ang cAMP� PKA signaling nagpataliwala sa DSR nga gipahinabo sa pagpuasa pinaagi sa EGR1 (ref. 26). Gipasiugda usab sa EGR1 ang pagpahayag sa cardioprotective peptides, sama sa atrial natriuretic peptide (ANP) ug ang B-type natriuretic peptide (BNP) sa tisyu sa kasingkasing, nga nakatampo sa pagsukol sa doxorubicin. Dugang pa, ang pagpuasa ug / o FMD mahimong mapanalipdan ang mga ilaga gikan sa doxorubicin-induced cardiomyopathy pinaagi sa pagpadako sa autophagy, nga mahimong makapauswag sa kahimsog sa cellular pinaagi sa pagkunhod sa produksiyon sa reactive oxygen species (ROS) pinaagi sa pagwagtang sa dysfunctional mitochondria ug pinaagi sa pagtangtang sa makahilo nga mga aggregate.

Gawas pa sa pagkunhod sa pagkahilo nga gipahinabo sa chemotherapy sa mga selyula ug pagdugang sa pagkaluwas sa mga ilaga nga gitambalan sa chemotherapy, ang mga siklo sa pagpuasa nag-aghat sa pagbag-o sa utok sa bukog ug gipugngan ang immunosuppression nga gipahinabo sa cyclophosphamide sa usa ka paagi nga may kalabotan sa PKA ug IGF1. Busa, ang mapugsanon nga preclinical nga mga resulta nagpakita sa potensyal sa pagpuasa ug mga FMD aron madugangan ang pagkamaagwanta sa chemotherapy ug aron malikayan ang dagkong mga epekto. Tungod kay ang inisyal nga klinikal nga datos nagpahulam ug dugang nga suporta niini nga potensyal, kini nga mga preclinical nga mga pagtuon nagtukod og usa ka lig-on nga katarungan alang sa pagtimbang-timbang sa FMDs sa randomized clinical trials uban sa TEAEs isip usa ka nag-unang katapusan nga punto.

Pagkalainlain nga Stress Sensitization: Pagdugang sa Kamatayon sa mga Selyula sa Kanser

Kung gigamit nga mag-inusara, kadaghanan sa mga interbensyon sa pagkaon, lakip ang pagpuasa ug FMD, adunay limitado nga mga epekto batok sa pag-uswag sa kanser. Sumala sa differential stress sensitization (DSS) hypothesis, ang kombinasyon sa pagpuasa o FMDs nga adunay ikaduhang pagtambal mas promising11,12. Kini nga pangagpas nagtagna nga, samtang ang mga selula sa kanser makahimo sa pagpahiangay sa limitado nga konsentrasyon sa oksiheno ug nutrient, daghang mga matang sa mga selula sa kanser ang dili makahimo sa mga pagbag-o nga magtugot nga mabuhi sa kulang sa sustansya ug makahilo nga palibot nga namugna sa kombinasyon sa pagpuasa ug chemotherapy. , pananglitan. Sayo nga mga eksperimento sa kanser sa suso, melanoma ug Ang mga selula sa glioma nakit-an ang usa ka paradoxical nga pagtaas sa pagpahayag sa mga gene nga nalangkit sa pagdaghan o sa ribosome biogenesis ug mga gene sa asembliya agig tubag sa pagpuasa11,12. Ang ingon nga mga pagbag-o giubanan sa wala damha nga pagpaaktibo sa AKT ug S6K, usa ka kalagmitan nga makamugna og kadaot sa ROS ug DNA ug usa ka pagkasensitibo sa mga tambal nga makadaot sa DNA (pinaagi sa DSS)11.

Giisip namon ang ingon nga dili angay nga tubag sa mga selula sa kanser sa nabag-o nga mga kahimtang lakip ang pagkunhod sa lebel sa IGF1 ug glucose tungod sa pagpuasa o FMDs ingon usa ka hinungdan nga mekanismo nga nagpahipi sa antitumor mga kabtangan niini nga mga interbensyon sa pagkaon ug ang ilang potensyal nga kapuslanan alang sa pagbulag sa mga epekto sa mga pagtambal sa anticancer sa normal kumpara sa malignant nga mga selula11,12 (Fig. 1). Subay sa DSS hypothesis, ang mga periodic cycle sa pagpuasa o sa FMDs igo na aron mapahinay ang pagtubo sa daghang matang sa tumor mga selula, gikan sa lig-on nga mga linya sa selula sa tumor ngadto sa mga selula sa lymphoid leukemia, sa ilaga ug, labaw sa tanan, aron ma-sensitize ang mga selula sa kanser ngadto sa chemotherapeutics, radiotherapy ug tyrosine kinase inhibitors (TKIs)11,17,22,25,50,54-57,59,60,124,127,128, XNUMX.

Pinaagi sa pagkunhod sa pagkaanaa sa glucose ug pagdugang sa fatty acid -oxidation, ang pagpuasa o FMDs mahimo usab nga magpasiugda sa pagbalhin gikan sa aerobic glycolysis (Warburg effect) ngadto sa mitochondrial oxidative phosphorylation sa mga selula sa kanser, nga gikinahanglan alang sa pagpadayon sa pagtubo sa selula sa kanser sa labing kabus nga sustansya nga palibot50 (Fig. 2). Kini nga switch nagdala ngadto sa dugang nga ROS production11 isip resulta sa dugang nga mitochondrial respiratory activity ug mahimo usab nga maglakip sa pagkunhod sa cellular redox potensyal tungod sa pagkunhod sa glutathione synthesis gikan sa glycolysis ug ang pentose phosphate nga agianan50. Ang hiniusa nga epekto sa pagdugang sa ROS ug pagkunhod sa proteksyon sa antioxidant nagpadako sa stress sa oxidative sa mga selyula sa kanser ug gipadako ang kalihokan sa chemotherapeutics. Ilabi na, tungod kay ang usa ka taas nga glycolytic nga kalihokan nga gipakita sa high-lactate nga produksiyon mao ang predictive sa agresibo ug metastatic propensity sa pipila ka mga matang sa cancer129, ang anti-Warburg nga mga epekto sa pagpuasa o FMD adunay potensyal nga mahimong ilabi na nga epektibo batok sa agresibo ug metastatic nga mga kanser.

Gawas sa pagbag-o sa metabolismo, ang pagpuasa o FMDs nagpatunghag uban pang mga pagbag-o nga makapauswag sa DSS sa pancreatic cancer cells. Ang pagpuasa nagdugang sa lebel sa ekspresyon sa panimbang nucleoside transporter 1 (ENT1), ang transporter sa gemcitabine tabok sa plasma membrane, nga mitultol sa mas maayo nga kalihokan niini nga drug128. Sa mga selula sa kanser sa suso, ang pagpuasa maoy hinungdan sa SUMO2-mediated ug/o SUMO3-mediated modification sa REV1, usa ka DNA polymerase ug usa ka p53-binding protein127. Kini nga pagbag-o makapakunhod sa abilidad sa REV1 sa pagpugong sa p53, nga mosangpot sa dugang nga p53-mediated transcription sa pro-apoptotic genes ug, sa katapusan, ngadto sa cancer cell demise (Fig. 2). Ang pagpuasa usab nagdugang sa abilidad sa kasagarang gipangalagad nga mga TKI sa pagpahunong sa pagtubo sa selula sa kanser ug / o kamatayon pinaagi sa pagpalig-on sa MAPK signaling inhibition ug, sa ingon, pagbabag sa E2F transcription factor-dependent nga ekspresyon sa gene apan pinaagi usab sa pagkunhod sa glucose uptake17,54.

Sa kataposan, ang pagpuasa makapataas sa leptin receptor ug sa ubos niini pagsenyas pinaagi sa protina PR/SET domain 1 (PRDM1) ug sa ingon makapugong sa pagsugod ug balihon ang pag-uswag sa B cell ug T cell acute lymphoblastic leukemia (TANAN), apan dili sa acute myeloid leukemia (AML)55. Makapainteres, ang usa ka independente nga pagtuon nagpakita nga ang B cell precursors nagpakita sa usa ka kahimtang sa kanunay nga pagdili sa glucose ug mga suplay sa enerhiya nga gipahamtang sa mga transcription factor nga PAX5 ug IKZF1 (ref. 130). Ang mga mutasyon sa mga gene nga nag-encode niining duha ka mga protina, nga anaa sa labaw sa 80% sa mga kaso sa pre-B cell ALL, gipakita sa pagdugang sa glucose uptake ug ATP nga lebel. Bisan pa, ang pag-reconstitute sa PAX5 ug IKZF1 sa preB-ALL nga mga selyula misangpot sa krisis sa enerhiya ug pagkamatay sa cell. Gikuha uban sa miaging pagtuon, kini nga trabaho nagpakita nga ang TANAN mahimong sensitibo sa nutrient ug energy restriction nga gipahamtang pinaagi sa pagpuasa, nga posibleng nagrepresentar sa usa ka maayong klinikal nga kandidato alang sa pagsulay sa kaepektibo sa pagpuasa o FMD.

Ilabi na, lagmit nga daghang mga tipo sa selula sa kanser, lakip ang AML29, mahimong makakuha og resistensya pinaagi sa pag-ikyas sa mga pagbag-o sa metaboliko nga gipahamtang sa pagpuasa o FMDs, usa ka posibilidad nga dugang nga nadugangan sa metabolic heterogeneity nga nagpaila sa daghang mga kanser129. Busa, usa ka dakong tumong sa umaabot nga umaabot mao ang pag-ila sa mga matang sa kanser nga labing daling mataptan niining mga regimen sa pagkaon pinaagi sa mga biomarker. Sa laing bahin, kung giubanan sa mga standard nga terapiya, ang pagpuasa o FMD panagsa ra nga nagresulta sa pagbaton sa resistensya sa mga modelo sa mouse sa kanser, ug ang pagbatok sa pagpuasa inubanan sa chemotherapy dili usab kasagaran sa mga pagtuon sa vitro, nga nagpasiugda sa kamahinungdanon sa pag-ila sa mga terapiya nga, kung gihiusa sa mga FMD, moresulta sa kusog nga makahilo nga mga epekto batok sa mga selula sa kanser nga adunay gamay nga pagkahilo sa normal nga mga selyula ug tisyu11,17,50,55-57,59,124.

Antitumour Immunity Enhancement pinaagi sa Pagpuasa o FMD

Ang bag-o nga mga datos nagsugyot nga ang pagpuasa o FMD sa ilang kaugalingon, ug sa usa ka mas dako nga gidak-on kon inubanan sa chemotherapy, magpahinabo sa pagpalapad sa mga lymphoid progenitor ug pagpalambo tumor pag-atake sa immune pinaagi sa lainlaing mga mekanismo25,56,60,124. Ang usa ka FMD nakunhuran ang ekspresyon sa HO1, usa ka protina nga naghatag proteksyon batok sa oxidative nga kadaot ug apoptosis, sa mga selula sa kanser sa vivo apan gipataas ang HO1 nga ekspresyon sa normal nga mga selula124,131. Ang HO1 nga downregulation sa cancer cells nagpataliwala sa FMD-induced chemosensitization pinaagi sa pagdugang sa CD8 + tumor-infiltrating lymphocyte-dependent cytotoxicity, nga mahimong mapadali pinaagi sa downregulation sa regulatory T cells124 (Fig. 2). Ang laing pagtuon, nga nagpamatuod sa abilidad sa pagpuasa o FMDs ug CR mimetics sa pagpalambo sa anticancer immunosurveillance, nagpasabot nga ang anticancer epekto sa pagpuasa o FMDs mahimong magamit sa autophagy takos, apan dili autophagy-kulang, cancers56. Sa katapusan, ang usa ka bag-o nga pagtuon sa alternatibong adlaw nga pagpuasa alang sa 2 nga mga semana sa usa ka modelo sa kanser sa colon sa mouse nagpakita nga, pinaagi sa pagpaaktibo sa autophagy sa mga selula sa kanser, ang pagpuasa nagpaubos sa ekspresyon sa CD73 ug sa ingon gipaubos ang produksiyon sa immunosuppressive adenosine sa mga selula sa kanser60. Sa katapusan, ang CD73 downregulation pinaagi sa pagpuasa gipakita sa pagpugong sa macrophage pagbalhin ngadto sa usa ka M2 immunosuppressive phenotype (Fig. 2). Pinasukad sa kini nga mga pagtuon, makapadani nga maghunahuna nga ang mga FMD mahimong labi ka mapuslanon imbes o inubanan sa mga inhibitor sa immune checkpoint132, mga bakuna sa kanser o uban pang mga tambal nga nag-aghat. antitumor resistensya, lakip ang pipila ka naandan nga chemotherapeutics133.

Anticancer Diet sa Mouse Models

Sa kinatibuk-an, ang mga resulta sa preclinical nga mga pagtuon sa pagpuasa o FMDs sa mga modelo sa kanser sa hayop, lakip na ang mga modelo alang sa metastatic cancer (Table 2), nagpakita nga ang periodic fasting o FMDs nakab-ot ang pleiotropic anticancer nga mga epekto ug potentiate ang kalihokan sa chemotherapeutics ug TKIs samtang naggamit ug protective ug regenerative effects. sa daghang organo22,25. Ang pagkab-ot sa parehas nga mga epekto nga wala’y pagpuasa ug/o mga FMD kinahanglan una ang pag-ila ug dayon ang paggamit sa daghang epektibo, mahal ug kanunay nga makahilo nga mga tambal ug mahimo’g wala’y bentaha sa pag-aghat sa himsog nga proteksyon sa cell. Mamatikdan nga sa dili mokubos sa duha ka mga pagtuon ang pagpuasa inubanan sa chemotherapy napamatud-an nga mao lamang ang interbensyon nga makahimo sa pagkab-ot sa bisan hain sa bug-os nga tumor regressions o long-term survival sa usa ka makanunayon nga tipik sa giatiman nga mga mananap11,59

Ang mga chronic KD nagpakita usab og a tumor epekto sa paglangan sa pagtubo kung gigamit ingon usa ka monotherapy, labi na sa mga modelo sa mouse sa kanser sa utok77,78,80-82,84,134. Ang mga glioma sa mga ilaga nga gipadayon sa usa ka laygay nga KD nagpamenos sa ekspresyon sa hypoxia marker carbonic anhydrase 9 ug sa hypoxia-inducible factor 1?, pagkunhod sa nuclear factor-?B activation ug pagkunhod sa ekspresyon sa vascular marker (nga mao, vascular endothelial growth factor receptor 2, matrix metalloproteinase 2 ug vimentin)86. Sa usa ka intracranial mouse nga modelo sa glioma, ang mga ilaga nga gipakaon sa usa ka KD nagpakita nga misaka tumor-reaktibo kinaiyanhon ug mapahiangay nga mga tubag sa imyunidad nga panguna nga gipataliwala sa CD8 + T cells79. Gipakita ang mga KD aron mapaayo ang kalihokan sa carboplatin, cyclophosphamide ug radiotherapy sa glioma, kanser sa baga ug neuroblastoma nga mga modelo sa mouse73-75,135. Dugang pa, ang usa ka bag-o nga pagtuon nagpakita nga ang usa ka KD mahimong mapuslanon kaayo sa kombinasyon sa PI3K inhibitors72. Pinaagi sa pagpugong sa insulin pagsenyas, kini nga mga ahente nagpasiugda sa pagkahugno sa glycogen sa atay ug nagpugong sa pagsuyup sa glucose sa kaunuran sa kalabera, nga mosangpot sa lumalabay nga hyperglycemia ug sa usa ka compensatory nga pagpagawas sa insulin gikan sa pancreas (usa ka panghitabo nga nailhan nga �insulin feedback�). Sa baylo, kini pagpataas sa sa lebel sa insulin, nga mahimong madugay, labi na sa mga pasyente nga adunay resistensya sa insulin, gi-aktibo pag-usab ang PI3K�mTOR pagsenyas in mga tumor, sa ingon kusganong gilimitahan ang kaayohan sa mga inhibitor sa PI3K. Ang usa ka KD gipakita nga epektibo kaayo sa pagpugong sa feedback sa insulin isip tubag niini nga mga tambal ug sa kusog nga pagpalambo sa ilang anticancer nga kalihokan sa mouse. Sa katapusan, sumala sa usa ka pagtuon sa usa ka murine tumor-induced cachexia model (MAC16 tumors), ang KDs makatabang sa pagpugong sa pagkawala sa tambok ug dili tambok nga masa sa lawas sa mga pasyente nga adunay cancer85.

Gipamenos sa CR ang tumorigenesis sa mga modelo sa kanser sa genetic mouse, mga modelo sa mouse nga adunay kusog nga tumorigenesis ug mga modelo sa mouse sa kanser nga gipahinabo sa carcinogen, ingon man sa mga unggoy91,92,97,98,101,102,104-106,108,109,136-138. Sa kasukwahi, usa ka pagtuon ang nakit-an nga ang CR gikan sa tunga-tunga nga edad sa pagkatinuod nagdugang sa insidente sa plasma cell neoplasms sa C57Bl/6 mice139. Bisan pa, sa parehas nga pagtuon, gipalugway usab sa CR ang labing taas nga gitas-on sa kinabuhi sa gibana-bana nga 15%, ug ang naobserbahan nga pagtaas sa insidente sa kanser tungod sa pagtaas sa taas nga kinabuhi sa mga ilaga nga nagpailalom sa CR, ang edad kung diin. pagdala sa tumor namatay ang mga ilaga nga nagpailalom sa CR ug ang porsyento sa pagdala sa tumor mga ilaga nga nagpa-undergo sa CR nga namatay. Sa ingon, ang mga tagsulat mihinapos nga ang CR lagmit nagpahinay sa promosyon ug / o pag-uswag sa mga naa na nga kanser sa lymphoid. Ang usa ka meta-analysis nga nagtandi sa chronic CR sa intermittent CR sa termino sa ilang abilidad sa pagpugong sa cancer sa mga ilaga nakahinapos nga ang intermittent CR mas epektibo sa genetically engineered mouse models, pero dili kaayo epektibo sa chemically induced rat models90. Gipakita nga hinay ang CR tumor pagtubo ug / o aron mapalugway ang pagkaluwas sa mouse sa lainlaing mga modelo sa mouse sa kanser, lakip ang ovarian ug pancreatic cancer140,94 ug neuroblastoma81.

Mahinungdanon, gipauswag sa CR ang kalihokan sa pagtambal sa anticancer sa daghang mga modelo sa kanser, lakip ang kalihokan sa usa ka antiIGF1R antibody (ganitumab) batok sa kanser sa prostate141, cyclophosphamide batok sa mga selula sa neuroblastoma135 ug pagdili sa autophagy sa mga xenografts sa HRAS-G12V nabag-o nga imortal nga mga selyula sa epithelial nga epithelial sa mouse sa bata nga bata100. Bisan pa, ang CR o usa ka KD inubanan sa mga anticancer nga terapiya ingon og dili kaayo epektibo kaysa pagpuasa. Ang usa ka pagtuon sa mouse nakit-an nga, sukwahi sa pagpuasa nga nag-inusara, ang CR lamang wala makapakunhod sa pagtubo sa subcutaneously nga nagtubo nga GL26 mouse gliomas ug nga, usab, sukwahi sa hamubo nga pagpuasa, ang CR wala makadugang sa kalihokan sa cisplatin batok sa subcutaneous 4T1 nga dughan. mga tumor51. Sa parehas nga pagtuon, ang pagpuasa usab napamatud-an nga labi ka epektibo kaysa CR ug usa ka KD sa pagdugang sa pagkamatugtanon sa doxorubicin51. Bisan kung ang pagpuasa o usa ka FMD, ang CR ug usa ka KD lagmit molihok ug mag-modulate nga nagsapaw pagsenyas Ang mga agianan, pagpuasa o usa ka FMD lagmit makaapekto sa ingon nga mga mekanismo sa usa ka labi ka kusog nga paagi sa panahon sa usa ka grabe nga yugto sa labing taas nga gidugayon sa pipila ka mga adlaw.

Ang hugna sa refeeding mahimo unya pabor ang pagbawi sa homeostasis sa tibuok organismo apan usab pagpaaktibo ug pagpalagsik sa mga mekanismo nga makapasiugda sa pag-ila ug pagtangtang sa tumor ug pag-usab sa himsog nga mga selula. Ang CR ug usa ka KD mga talamak nga interbensyon nga makahimo lamang sa kasarangang pagpugong sa nutrient-sensing pathway, posible nga dili makaabot sa piho nga mga sukaranan nga gikinahanglan aron mapalambo ang mga epekto sa anticancer nga mga tambal, samtang nagpahamtang og dakong palas-anon ug kasagaran usa ka progresibong pagkawala sa timbang. Ang CR ug usa ka KD isip mga kanunay nga regimen sa pagkaon sa mga pasyente nga adunay kanser lisud ipatuman ug lagmit adunay peligro sa kahimsog. Ang CR lagmit mosangpot sa grabeng pagkawala sa niwang nga gibug-aton sa lawas ug ang pagkunhod sa steroid hormones ug posibleng immune function142. Ang mga talamak nga KD nalangkit usab sa susama bisan dili kaayo grabe nga epekto143. Busa, ang mga periodic fasting ug FMD cycles nga molungtad ug ubos sa 5 ka adlaw nga gipadapat uban sa standard nga mga terapiya adunay taas nga potensyal sa pagpauswag sa pagtambal sa kanser samtang gipakunhod ang mga side effect niini. Mahinungdanon nga tun-an ang epekto sa kombinasyon sa periodic FMDs, chronic KDs ug standard nga mga terapiya, ilabina alang sa pagtambal sa mga agresibong kanser sama sa glioma.

Pagpuasa ug FMD sa Paglikay sa Kanser

Ang epidemiological nga mga pagtuon ug mga pagtuon sa mga mananap, lakip na ang mga unggoy108,109,144, ug mga tawo nagsuporta sa ideya nga ang talamak nga CR ug periodic fasting ug/o usa ka FMD mahimong adunay mga epekto sa pagpugong sa kanser sa mga tawo. Bisan pa, ang CR halos dili ma-implementar sa kinatibuk-ang populasyon tungod sa mga isyu sa pagsunod ug sa posibleng mga epekto115. Busa, samtang ang mga rekomendasyon nga gipasukad sa ebidensya sa mga pagkaon nga gusto (o likayan) ingon man ang mga rekomendasyon sa estilo sa kinabuhi aron makunhuran ang peligro sa kanser nahimo nang natukod6,8,9,15, ang katuyoan karon mao ang pag-ila ug, posible, pag-standardize nga maayo ang pagtugot, matag karon nga panahon. mga regimen sa pagdiyeta nga adunay gamay o wala’y epekto ug pagtimbang-timbang sa ilang pagkaepektibo sa pagpugong sa kanser sa mga pagtuon sa klinika.

Sama sa gihisgutan sa sayo pa, ang mga siklo sa FMD hinungdan sa pagpaubos sa IGF1 ug glucose ug pagpataas sa IGFBP1 ug mga lawas sa ketone, nga mga pagbag-o nga susama sa gipahinabo sa pagpuasa mismo ug mga biomarker sa tubag sa pagpuasa22. Kung ang C57Bl/6 nga mga ilaga (nga kusang nag-uswag mga tumor, nag-una sa mga lymphoma, sa ilang edad) gipakaon sa ingon nga FMD sulod sa 4 ka adlaw kaduha sa usa ka bulan sugod sa tunga-tunga nga edad ug usa ka ad libitum nga pagkaon sa panahon tali sa mga siklo sa FMD, ang insidente sa mga neoplasma mikunhod gikan sa gibana-bana nga 70% sa mga ilaga sa kontrol. pagkaon sa gibana-bana nga 40% sa mga ilaga sa FMD nga grupo (usa ka kinatibuk-an nga 43% nga pagkunhod)22. Dugang pa, ang FMD nag-postpone sa kapin sa 3 ka bulan ang panghitabo sa neoplasm related nga kamatayon, ug ang gidaghanon sa mga mananap nga adunay daghang abnormal nga mga samad labaw pa sa tulo ka pilo nga mas taas sa control group kaysa sa FMD nga mga ilaga, nga nagpakita nga daghan mga tumor sa FMD nga mga ilaga dili kaayo agresibo o dili maayo.

Ang usa ka miaging pagtuon sa alternate-day nga pagpuasa, nga gihimo sa tunga-tunga nga mga ilaga sa kinatibuk-an nga 4 ka bulan, nakit-an usab nga ang pagpuasa nagpamenos sa insidente sa lymphoma, nga nagdala niini gikan sa 33% (alang sa pagkontrol sa mga ilaga) ngadto sa 0% (sa pagpuasa. hayop)145, bisan pa tungod sa mubo nga gidugayon sa pagtuon wala mahibal-an kung kini nga regimen sa pagpuasa nakapugong o nalangan lang ang tumor pagsugod. Dugang pa, ang alternatibong adlaw nga pagpuasa nagpahamtang ug 15 ka adlaw kada bulan sa kompletong pagpuasa sa tubig lamang, samtang sa eksperimento sa FMD nga gihulagway sa ibabaw ang mga ilaga gibutang sa pagkaon nga naghatag ug limitadong gidaghanon sa pagkaon sulod lamang sa 8 ka adlaw kada bulan. Sa mga tawo, ang 3 nga mga siklo sa usa ka 5-adlaw nga FMD kausa sa usa ka bulan gipakita aron makunhuran ang katambok sa tiyan ug mga marker sa panghubag ingon man ang lebel sa IGF1 ug glucose sa mga hilisgutan nga adunay taas nga lebel niini nga mga marker62, nga nagpakita nga ang kanunay nga paggamit sa usa ka FMD mahimo’g adunay. preventive effects alang sa obesity-related o inflammation-related, apan usab sa uban, cancers sa mga tawo, ingon nga kini gipakita alang sa mga ilaga22.

Busa, ang nagsaad nga mga resulta sa preclinical nga mga pagtuon inubanan sa clinical data sa epekto sa usa ka FMD sa risgo nga mga hinungdan alang sa may kalabotan sa pagkatigulang mga sakit, lakip ang cancer62, naghatag suporta sa umaabot nga randomized nga mga pagtuon sa FMDs ingon usa ka posible nga epektibo nga himan aron mapugngan ang kanser, ingon man ang uban pa. may kalabotan sa pagkatigulang laygay nga kahimtang, sa mga tawo.

Klinikal nga Paggamit sa Oncology

Upat ka mga feasibility nga mga pagtuon sa pagpuasa ug FMDs sa mga pasyente nga nagpailalom sa chemotherapy ang gipatik sa karon52,53,58,61. Sa usa ka serye sa kaso sa 10 ka mga pasyente nga nadayagnos nga adunay lain-laing mga matang sa kanser, lakip na ang suso, prostate, ovarian, uterus, baga ug oesophageal nga kanser, kinsa boluntaryong nagpuasa sulod sa 140 ka oras sa wala pa ug/o hangtud sa 56 ka oras human sa chemotherapy, walay dagkong epekto nga gipahinabo. pinaagi sa pagpuasa sa iyang kaugalingon gawas sa kagutom ug pagkagaan sa ulo gitaho58. Kadtong mga pasyente (unom) nga nagpailalom sa chemotherapy nga adunay ug wala nagpuasa nagreport sa usa ka hinungdanon nga pagkunhod sa kakapoy, kahuyang ug dili maayo nga mga panghitabo sa tiyan samtang nagpuasa. Dugang pa, sa mga pasyente diin ang pag-uswag sa kanser mahimong masusi, ang pagpuasa wala makapugong sa pagkunhod sa gidaghanon sa tumor nga gipahinabo sa chemotherapy o sa mga marker sa tumor. Sa laing pagtuon, 13 ka mga babaye nga adunay HER2 (nailhan usab nga ERBB2) negatibo, stage II/III nga kanser sa suso nga nakadawat og neo-adjuvant taxotere, adriamycin ug cyclophosphamide (TAC) nga chemotherapy ang randomized sa pagpuasa (tubig lamang) 24 oras sa wala pa ug pagkahuman sa chemotherapy o sa nutrisyon sumala sa sumbanan nga mga sumbanan52.

Ang mubo nga panahon nga pagpuasa maayo nga gitugot ug gipakunhod ang pagkunhod sa gidaghanon sa erythrocyte ug thrombocyte 7 ka adlaw human sa chemotherapy. Makapainteres, sa kini nga pagtuon, ang lebel sa ?-H2AX (usa ka timaan sa kadaot sa DNA) nadugangan 30 minuto pagkahuman sa chemotherapy sa mga leukocyte gikan sa mga pasyente nga wala nagpuasa apan dili sa mga pasyente nga nagpuasa. Sa usa ka pagtaas sa dosis sa pagpuasa sa mga pasyente nga gipailalom sa platinum-based nga chemotherapy, 20 nga mga pasyente (nga una nga gitambalan alang sa urothelial, ovarian o kanser sa suso) ang random nga magpuasa sa 24, 48 o 72 ka oras (gibahin sa 48 ka oras sa wala pa ang chemotherapy ug 24 ka oras pagkahuman sa chemotherapy. )53. Ang feasibility criteria (gihubit nga tulo o labaw pa sa unom ka mga subject sa matag cohort nga nagakonsumo? 200kcal kada adlaw sa panahon sa pagpuasa nga walay sobra nga toxicity) ang nahimamat. Mga makahilo nga may kalabotan sa pagpuasa kanunay nga grado 2 o paubos, ang kasagaran kay kakapoy, labad sa ulo ug pagkalipong. Sama sa miaging pagtuon, ang pagkunhod sa kadaot sa DNA (ingon sa nakita sa comet assay) sa mga leukocyte gikan sa mga subject nga nagpuasa sulod sa labing menos 48hours (kon itandi sa mga subject nga nagpuasa sulod lang sa 24hours) mahimo usab nga mamatikdan niining gamay nga pagsulay. Dugang pa, ang usa ka dili importante nga uso ngadto sa dili kaayo grade 3 o grade 4 neutropenia sa mga pasyente nga nagpuasa sulod sa 48 ug 72 ka oras kumpara niadtong nagpuasa sulod lamang sa 24 ka oras nadokumento usab.

Karong bag-o, usa ka randomized crossover clinical trial ang gipahigayon nga nagsusi sa mga epekto sa usa ka FMD sa kalidad sa kinabuhi ug mga side effect sa chemotherapy sa total nga 34 ka mga pasyente nga adunay breast o ovarian cancer61. Ang FMD naglangkob sa adlaw-adlaw caloric intake nga <400kcal, nag-una pinaagi sa juices ug sabaw, sugod 36-48hours sa wala pa magsugod ang chemotherapy ug molungtad hangtod 24hours pagkahuman sa chemotherapy. Sa kini nga pagtuon, gipugngan sa FMD ang pagkunhod sa kalidad sa kinabuhi nga gipahinabo sa chemotherapy ug nakunhuran usab ang kakapoy. Sa makausa pa, walay seryosong dili maayong mga panghitabo sa FMD ang gitaho. Daghang uban pang mga klinikal nga pagsulay sa FMD inubanan sa chemotherapy o uban pang mga klase sa aktibo nga pagtambal ang nagpadayon karon sa mga ospital sa US ug Europe, labi na sa mga pasyente nga nadayagnos nga adunay kanser sa suso o prostate63,65-68. Kini usa ka bukton nga klinikal nga mga pagtuon aron masusi ang kaluwasan ug kahimoan sa FMD o randomized nga klinikal nga mga pagtuon nga nagpunting sa epekto sa FMD sa pagkahilo sa chemotherapy o sa kalidad sa kinabuhi sa mga pasyente sa panahon sa chemotherapy mismo. Sa kinatibuk-an, kini nga mga pagtuon naka-enrol na karon sa kapin sa 300 ka mga pasyente, ug ang ilang una nga mga resulta gilauman nga magamit sa 2019.

Mga Hagit sa The Clinic

Ang pagtuon sa periodic fasting o sa FMDs sa oncology walay mga kabalaka, ilabina may kalabotan sa posibilidad nga kini nga matang sa dietary regimen mahimong magpahinabog malnutrisyon, sarcopenia, ug cachexia sa predisposed o huyang nga mga pasyente (pananglitan, mga pasyente nga nagpalambo sa anorexia isip resulta sa chemotherapy)18,19. Bisan pa, wala’y mga kaso sa grabe (ibabaw sa grade 3) nga pagkawala sa timbang o malnutrisyon nga gitaho sa mga klinikal nga pagtuon sa pagpuasa inubanan sa chemotherapy nga gipatik karon, ug kadtong mga pasyente nga nakasinati usa ka pagkunhod sa timbang sa panahon sa pagpuasa kasagarang nabawi ang ilang timbang sa wala pa ang sunod nga cycle nga walay mamatikdan nga kadaot. Bisan pa niana, among girekomendar nga ang periodic anorexia ug nutritional status assessments gamit ang gold-standard approaches18,19,146-150 kinahanglan nga usa ka integral nga bahin niini nga mga pagtuon ug nga ang bisan unsang mosunod nga nutritional impairment sa mga pasyente nga nagpuasa ug/o FMDs paspas nga matul-id.

konklusyon

Ang periodic fasting o FMDs makanunayon nga nagpakita ug gamhanang epekto sa anticancer sa mga modelo sa kanser sa mouse lakip na ang abilidad sa pag-potentiate sa chemoradiotherapy ug TKIs ug sa pag-trigger sa anticancer immunity. Ang mga siklo sa FMD mas mahimo kaysa mga kanunay nga regimen sa pagdiyeta tungod kay gitugotan nila ang mga pasyente nga mokaon kanunay sa pagkaon sa panahon sa FMD, magpadayon sa usa ka normal nga pagkaon tali sa mga siklo ug dili moresulta sa grabe nga pagkawala sa timbang ug posible nga makadaot nga mga epekto sa immune ug endocrine system. Ilabi na, ingon nga standalone nga mga terapiya, ang periodic fasting o FMD cycles lagmit magpakita og limitado nga pagkaepektibo batok sa natukod nga mga tumor. Sa tinuud, sa mga ilaga, pagpuasa o FMD makaapekto sa pag-uswag sa daghang mga kanser nga parehas sa chemotherapy, apan kung mag-inusara, talagsa ra sila motugma sa epekto nga nakuha sa kombinasyon sa mga tambal sa kanser nga mahimong moresulta sa wala’y kanser nga survival11,59. Busa, among gisugyot nga kini ang kombinasyon sa periodic FMD cycles nga adunay standard treatments nga naghupot sa pinakataas nga potensyal sa pagpalambo sa cancer-free survival sa mga pasyente, sumala sa gisugyot sa mouse models11,59 (Fig. 3).

Kini nga kombinasyon mahimo’g labi ka kusgan sa daghang mga hinungdan: una, ang mga tambal sa kanser ug uban pang mga terapiya mahimong epektibo, apan ang usa ka bahin sa mga pasyente dili mosanong tungod kay ang mga selula sa kanser nagsagop sa mga alternatibong estratehiya sa metaboliko nga nagdala sa pagkaluwas. Kini nga mga alternatibong metaboliko nga mga paagi mas lisud nga mapadayon ubos sa pagpuasa o FMD nga mga kondisyon tungod sa mga kakulangan o mga pagbag-o sa glucose, pipila ka mga amino acid, mga hormone, ug mga hinungdan sa pagtubo, ingon man sa uban pang wala mahibal-an nga mga agianan padulong sa pagkamatay sa cell. Ikaduha, ang pagpuasa o FMDs makapugong o makapamenos sa resistensya. Ikatulo, ang pagpuasa o FMDs manalipod sa normal nga mga selula ug organo gikan sa mga epekto nga gipahinabo sa nagkalainlaing matang sa mga tambal sa kanser. Pinasukad sa preclinical ug klinikal nga ebidensya sa posibilidad, kaluwasan ug kaepektibo (sa pagkunhod sa IGF1, visceral fat ug cardiovascular risk factors), ang FMDs makita usab isip usa ka praktikal nga dietary approach nga tun-an sa paglikay sa kanser. Ang usa ka hinungdanon nga hagit sa umaabot mao ang pag-ila sa mga mga tumor kana ang labing maayong mga kandidato nga makabenepisyo sa pagpuasa o FMDs. Bisan sa mga tipo sa kanser nga dayag nga dili kaayo mosanong sa pagpuasa o FMDs, posible gihapon nga mailhan ang mga mekanismo sa pagsukol ug mangilabot sa mga tambal nga makapabalik sa resistensya. Sa kasukwahi, ang dugang nga pag-amping kinahanglan nga gisagop sa ubang mga matang sa mga diyeta, labi na kung taas ang kaloriya, tungod kay mahimo kini nga mograbe ug dili mapugngan. pagtubo sa pipila ka mga kanser. Pananglitan, ang KD nagdugang pagtubo sa usa ka melanoma nga modelo nga adunay mutated BRAF sa mice123, ug gikataho usab nga makapadali sa pag-uswag sa sakit sa usa ka mouse AML model72.

Dugang pa, hinungdanon nga ipadapat ang mga FMD nga adunay pagsabot sa mga mekanismo sa paglihok, tungod sa ilang kaarang kung sayop ang pag-apply makamugna og negatibong epekto. Pananglitan, kung ang mga ilaga gipuasa ug gitambalan nga adunay usa ka kusgan nga carcinogen sa wala pa ang refeeding, kini miresulta sa pagtubo sa aberrant foci sa atay, colon. ug rectum kon itandi sa dili-puasa nga mga ilaga151,152. Bisan kung ang mga mekanismo nga nalangkit sa kini nga epekto wala masabti, ug kini nga mga foci mahimong wala moresulta mga tumor, kini nga mga pagtuon nagsugyot nga ang usa ka minimum nga panahon sa 24-48 ka oras tali sa chemotherapy nga pagtambal ug ang pagbalik sa normal nga pagkaon importante aron malikayan ang pagkombinar sa regrowth signal nga anaa sa panahon sa refeeding human sa pagpuasa nga adunay taas nga lebel sa makahilo nga mga tambal sama sa chemotherapy. Ang mga klinikal nga pagtuon sa pagpuasa o FMD sa mga pasyente nga nagpailalom sa chemotherapy nagsuporta sa posibilidad niini ug sa kinatibuk-ang kaluwasan52,53,58,61. Sa usa ka gamay nga gidak-on nga randomized nga pagsulay nga nagpalista sa 34 ka mga pasyente, usa ka FMD nakatabang sa mga pasyente sa pagpadayon sa ilang kalidad sa kinabuhi sa panahon sa chemotherapy ug pagkunhod sa kakapoy61. Dugang pa, ang pasiuna nga datos nagsugyot sa potensyal sa pagpuasa o mga FMD sa pagkunhod gipahinabo sa chemotherapy Ang kadaot sa DNA sa himsog nga mga selula sa mga pasyente52,53.

Ang nagpadayon nga clinical studies sa FMDs sa mga pasyente nga adunay cancer63,65-68 maghatag ug mas lig-on nga mga tubag kung ang pagreseta sa periodic FMDs inubanan sa conventional anticancer agents makatabang sa pagpalambo sa tolerability ug kalihokan sa naulahi. Mahinungdanon nga hunahunaon nga ang mga FMD dili epektibo sa pagkunhod sa mga epekto sa mga pagtambal sa kanser sa tanan nga mga pasyente ug dili usab kini molihok aron mapauswag ang pagkaepektibo sa tanan nga mga terapiya, apan sila adunay dako nga potensyal nga mahimo kini bisan sa usa ka bahin ug posible. para sa dakong bahin sa mga pasyente ug mga tambal. Ang mga huyang o kulang sa sustansya nga mga pasyente o mga pasyente nga nameligro sa malnutrisyon kinahanglan nga dili i-enrol sa mga klinikal nga pagtuon sa pagpuasa o FMD, ug ang kahimtang sa nutrisyon sa pasyente ug anorexia kinahanglan nga bantayan pag-ayo sa tibuuk nga mga pagsulay sa klinika. Usa ka angay pag-inom sa mga protina, importante nga fatty acid, bitamina ug mineral nga gihiusa, kung mahimo, nga adunay gaan ug/o kasarangan nga pisikal nga kalihokan nga gitumong sa pagdugang sa kaunoran Masa kinahanglan i-apply tali sa pagpuasa o FMD cycles aron ang mga pasyente mamentinar sa usa ka himsog nga lean body mass18,19. Kini nga multimodal dietary approach magpadako sa mga benepisyo sa pagpuasa o FMDs samtang sa samang higayon mapanalipdan ang mga pasyente gikan sa malnutrisyon.

mga pakisayran: