Neuroinflammation ug Psychiatric Illness

Neuroinflammation:

abstract

Daghang linya sa ebidensya nagsuporta sa pathogenic nga papel sa neuroinflammation sa sakit nga psychiatric. Samtang ang systemic autoimmune nga mga sakit maayo nga dokumentado nga mga hinungdan sa mga sakit sa neuropsychiatric, ang synaptic autoimmune encephalitides nga adunay mga sintomas sa psychotic kanunay nga wala mailhi. Parehas sa sumpay tali sa mga sintomas sa psychiatric ug autoimmunity sa mga sakit nga autoimmune, ang mga abnormalidad sa neuroimmunological mahitabo sa mga klasikal nga sakit sa psychiatric (pananglitan, major depressive, bipolar, schizophrenia, ug obsessive-compulsive disorder). Ang mga imbestigasyon sa pathophysiology niini nga mga kondisyon tradisyonal nga nagpasiugda sa dysregulation sa glutamatergic ug monoaminergic nga mga sistema, apan ang mga mekanismo nga nagpahinabo niini nga mga abnormalidad sa neurotransmitter nagpabilin nga idlas. Gisusi namon ang sumpay tali sa autoimmunity ug neuropsychiatric disorder, ug ang ebidensya sa tawo ug eksperimento nga nagsuporta sa pathogenic nga papel sa neuroinflammation sa pinili nga klasikal nga psychiatric disorder. Ang pagsabut kung giunsa ang interaksyon sa psychosocial, genetic, immunological ug neurotransmitter nga mga sistema makapadayag sa pathogenic nga mga timailhan ug makatabang sa pag-target sa mga bag-ong preventive ug symptomatic nga mga terapiya.

keywords:

• Neuroinflammation,
• Psychoneuroimmunology,
• Astrocyte,
• Microglia,
• Mga cytokine,
• Ang stress sa oxidative,
• Depresyon,
• Obsessive-compulsive disorder,
• Bipolar disorder, Schizophrenia

Pasiuna

Samtang ang mga biolohikal nga abnormalidad nagkadaghan nga nahibal-an sa mga pasyente nga adunay mga sakit sa psychiatric, ang kalainan tali sa sakit nga neurological ug psychiatric nawala. Dugang pa sa systemic autoimmune nga mga sakit nga nalangkit sa psychiatric manifestations (pananglitan, lupus) [1], bag-o lang, ang mga pasyente nga adunay acute isolated psychosis giila nga adunay synaptic autoimmune encephalitides (Table 1) [2-6]. Kini nga mga pasyente kanunay nga sayup nga nadayagnos nga adunay mga refractory primary psychotic disorder, nga naglangan sa pagsugod sa epektibo nga immune therapy (Table 1). Dugang pa, ang nagtubo nga ebidensya nagsuporta sa pathogenic nga papel sa anti-neuronal antibodies sa neuropsychiatric disorders [7].

Pagbulag sa mga sakit sa neurological ug psychiatric, gisuportahan sa konsepto ni Descartes sa "hunahuna" ingon usa ka lahi nga ontologically entidad ug pinaagi sa pag-reproducibility sa mga abnormalidad sa neuropathological, gidominar nga tambal sa.ika-19 ug sayo sa ika-20 nga siglo [8]. Sukad niadto, ang usa ka nagkalapad nga koleksyon sa mga mabag-o nga biolohikal nga mga hinungdan, gikan sa neurosyphilis, trauma sa ulo, stroke, tumor, demyelination ug daghan pa nga hinungdan sa mga simtomas nga komplikado nga nagsapaw sa mga klasiko nga sakit sa psychiatric [9-11]. Bag-ohay lang, ang neuroinflammatory ug immunological abnormalities na-dokumentado sa mga pasyente nga adunay classical psychiatric disorders.

Ang peripheral immune modulators mahimong mag-aghat sa mga sintomas sa psychiatric sa mga modelo sa hayop ug mga tawo [12-19]. Himsog nga mga mananap nga giindyeksyon sa pro-inflammatory IL-1? ug tumor necrosis factor alpha (TNF-?) cytokines nagpakita sa �sakit nga kinaiya� nga nalangkit sa social withdrawal [12]. Sa mga tawo, ang mga injection sa low-dose endotoxin nag-deactivate sa ventral striatum, usa ka rehiyon nga kritikal alang sa pagproseso sa ganti, nga nagpatunghag anhedonia nga usa ka makapaluya nga sintomas sa depresyon [14]. Gibana-bana nga 45% sa non-depressed hepatitis C ug mga pasyente sa kanser nga gitambalan sa IFN-? pagpalambo sa mga sintomas sa depresyon nga nalangkit sa dugang nga lebel sa serum IL-6 [12,15,17,18].

Ang mga medikal nga kondisyon nga nalangkit sa mga abnormal nga makapahubag ug immunological, lakip na ang hilabihang katambok, diabetes, malignancies, rheumatoid arthritis, ug multiple sclerosis, mga risgo nga hinungdan sa depresyon ug bipolar disorder [10,12,13,15,17,18]. Ang positibo�Ang correlation tali niining mga medikal nga kondisyon ug psychiatric nga sakit nagsugyot sa presensya sa usa ka kaylap nga nagpahiping proseso sa pagpanghubag nga nakaapekto sa utok taliwala sa ubang mga organo [10,19,20]. Usa ka 30 ka tuig nga pagtuon nga nakabase sa populasyon nagpakita nga adunay usa ka autoimmune nga sakit o usa ka una nga pagpaospital alang sa seryoso nga impeksyon nagdugang sa risgo sa pagpalambo sa schizophrenia sa 29% ug 60%, matag usa [16]. Dugang pa, ang herpes simplex virus, Toxoplasma gondii, cytomegalovirus, ug influenza sa panahon sa pagmabdos nagdugang sa risgo sa pagpalambo sa schizophrenia [16].

Ang peripheral cellular [21,22] (Table 2), ug humoral immunological abnormalities [13,21-23] mas kaylap sa mga pasyente nga psychiatric kalabot sa himsog nga mga kontrol. Sa pareho nga piloto (n = 34 nga mga pasyente nga adunay mayor nga depressive disorder (MDD), n = 43 himsog nga kontrol) ug replikasyon nga mga pagtuon (n = 36 MDD, n = 43 himsog nga kontrol), usa ka serum assay nga naglangkob sa siyam ka serum biomarker nagpalahi sa MDD nga mga sakop gikan sa himsog. mga kontrol nga adunay 91.7% nga pagkasensitibo ug 81.3% nga espesipiko; kamahinungdanon taas nga biomarker alang sa neuropsychiatric sintomas mao ang immunological molekula alpha 1 antitrypsin, myeloperoxidase, ug matunaw TNF-? receptor II [23].

Among gisusi una ang asosasyon tali sa autoimmunity ug neuropsychiatric disorders, lakip ang: 1) systemic lupus erythematosus (SLE) isip prototype sa systemic auto-immune disease; 2) autoimmune encephalitides nga nalangkit sa serum anti-synaptic ug glutamic acid decarboxylase (GAD) autoantibodies; ug 3) pediatric neuropsychiatric autoimmune disorders nga nalangkit sa streptococcal infections (PANDAS) ug puro obsessive-compulsive disorder (OCD) nga nalangkit sa anti-basal ganglia/thalamic autoantibodies. Gihisgotan dayon namo ang papel sa kinaiyanhong panghubag / autoimmunity sa mga klasikal nga sakit sa psychiatric, lakip ang MDD, bipolar disorder (BPD), schizophrenia, ug OCD.

Mga Neuropsychiatric Disorder nga Nalambigit sa Autoimmunity

Systemic lupus Erythematosus

Tali sa 25% ngadto sa 75% sa mga pasyente sa SLE adunay pagkalambigit sa sentral nga sistema sa nerbiyos (CNS), nga adunay mga sintomas sa psychiatric nga kasagarang mahitabo sulod sa unang duha ka tuig sa pagsugod sa sakit. Ang mga sintomas sa psychiatric mahimong maglakip sa kabalaka, mood ug psychotic disturbances [97]. Ang utok nga magnetic resonance imaging (MRI) normal sa gibana-bana nga 42% sa mga kaso sa neuropsychiatric SLE [97]. Ang microangiopathy ug blood' brain barrier (BBB) ​​breakdown mahimong magtugot sa pagsulod sa mga autoantibodies ngadto sa utok [97]. Kini nga mga antibodies naglakip sa anti-ribosomal P (positibo sa 90% sa psychotic SLE nga mga pasyente) [1], anti-endothelial cell, anti-ganglioside, anti-dsDNA, anti-2A/2B subunits sa N-methyl-D-aspartate receptors ( NMDAR) ug anti-phospholipid antibodies [97]. Ang mga pro-inflammatory cytokines panguna nga IL-6 [97], S100B[97], intra-cellular adhesion molecule 1 [97] ug matrix- metalloproteinase-9 [98] gipataas usab sa SLE. Ang mga psychiatric nga pagpakita sa SLE, Sjo?gren's disease, Susac's syndrome, CNS vasculitis, CNS Whipple's disease, ug Behc's disease bag-o lang gisusi [1].

Mga Neuropsychiatric Autoimmune Encephalitides nga Nalambigit sa Serum Anti-Synaptic & Glutamic Acid Decarboxylase

Mga autoantibodies

Ang mga autoimmune encephalitides gihulagway pinaagi sa usa ka mahait nga pagsugod sa temporal lobe seizure, psychiatric features, ug cognitive deficits [2,3,99-108]. Ang pathophysiology sagad nga gipataliwad-an sa mga autoantibodies nga nagpunting sa synaptic o intracellular autoantigens kauban ang usa ka paraneo nga plastik o dili paraneoplastic nga gigikanan [3]. Ang anti-synaptic autoantibodies nagtarget sa NR1 subunits sa NMDAR [100,108,109], boltahe-gated potassium channel (VGKC) complexes (Kv1 subunit, leucine-rich glioma inactivated (LGI1) ug contactin associated protein 2 (CASPR2)) [101,102,106] GluR1 subunits sa amino-2- hydroxy-3-methyl-l-5-isoxazolepropionic acid receptor (AMPAR) [4] ug B6,110,111 subunits sa ?-aminobutyric acid B receptors (GABABR) [1]. Ang mga anti-intracellular autoantibodies nagpunting sa onconeuronal ug GAD-3,99,103 autoantigens [65].

Ang panghubag nga nalangkit sa mga anti-synaptic autoantibodies, ilabi na sa NMDAR-autoantibodies, kasagaran mas malumo kay sa GAD-autoantibodies o anti-neuronal autoantibodies nga may kalabutan sa systemic auto-immune disorder o paraneoplastic syndromes [2,107].

Bisan kung ang mga simtomas sa neurological sa kadugayan mitungha, ang mga pagpakita sa psychiatric, gikan sa pagkabalaka [2,3] hangtod sa psychosis nga nagsundog sa schizophrenia [2-6], mahimo’g una nga modominar o mag-una sa mga bahin sa neurological. Hangtud sa dos-tersiya sa mga pasyente nga adunay anti-NMDAR autoimmune encephalitis, sa sinugdan anaa sa mga serbisyo sa psychiatric [5]. Ang mga anti-synaptic antibodies-mediated autoimmune encephalitides kinahanglan nga konsiderahon sa differential sa acute psychosis [2-6]. Ang mga presentasyon sa psychiatric mahimong maglakip sa normal nga pag-analisar sa utok nga MRI ug cerebrospinal fluid (CSF), nga walay encephalopathy o mga pag-atake [2,3,5,6,107]. Gi-report namo ang usa ka kaso sa seropositive GAD autoantibodies nga may kalabutan sa biopsy-proven neuroinflammation, bisan pa sa normal nga utok nga MRI ug CSF nga pag-analisar, diin ang pasyente gipresentar sa nahilit nga psychosis nga nadayagnos nga schizophrenia pinaagi sa Diagnostic ug Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition (DSM-IV) nga criteria [2]. Dugang pa, ang seronegative autoimmune encephalitides mahimo usab nga magpakita sa mga prominenteng neuropsychiatric disturbances, nga naghimo sa diagnosis nga mas idlas [107,112,113]. Ang mga bahin sa psychiatric ug neurological nga may kalabutan sa anti-synaptic ug GAD autoantibodies gi-summarize sa Table 1 [1-6,99-108,114].

Ang serum anti-synaptic ug GAD autoantibodies mahimong mahitabo sa mga pasyente nga adunay puro nga psychiatric disorder [2,4,5,112,115-121]. Sa usa ka prospective nga grupo sa 29 nga mga subject nga nakab-ot ang DSM-IV criteria alang sa schizophrenia, ang serum anti-NMDAR autoantibodies nakit-an sa tulo ka mga subject, ug ang anti-VGKC-complex autoantibodies nakit-an sa usa ka subject [5]. Pinaagi sa paggamit sa mas sensitibo nga mga teknik sa pag-ila sa immunoglobulin G (IgG) NR1 auto-antibodies sa 100 ka mga pasyente nga adunay tino nga schizophrenia, walay autoantibodies nga giila [122]. Bisan pa, kini nga pagtuon wala magsusi sa mga autoantibodies nga nagpunting sa NR2 subunit sa NMDAR. Ang ubang mga pagtuon nagtaho sa kamahinungdanon nga pagtaas sa mga posibilidad sa taas (? 90th percentile non-psychiatric control nga lebel) NR2 nga lebel sa antibody (odds ratio (OR) 2.78, 95% confidence interval (CI) 1.26 ngadto sa 6.14, P = 0.012) sa mga indibidwal nga adunay acute mania ( n = 43), apan dili sa chronic mania o schizophrenia [116].

PANDAS & Pure Obsessive-Compulsive Disorder nga Nalambigit sa Anti-Basal Ganglia/Thalamic Autoantibodies

Ang OCD kanunay nga nagkomplikado sa mga sakit sa neurological nga naglambigit sa basal ganglia lakip na ang chorea ni Sydenham, sakit sa Huntington ug sakit nga Parkinson. Ang mga anti-basal ganglia antibodies nalambigit sa chorea ni Sydenham [123]. Ang PANDAS gihulagway pinaagi sa acute exacerbation sa mga sintomas sa OCD ug/o motor/phonic tics human sa prodromal group A ?-hemolytic streptococcal infection. Ang pathophysiology gituohan nga naglakip sa cross-reactivity tali sa anti-streptococcal antibodies ug basal ganglia proteins [124]. Ang clinical overlap tali sa PANDAS ug puro OCD nagsugyot sa usa ka komon nga etiological nga mekanismo [125].

Lakip sa random cohort sa 21 pure OCD nga mga pasyente, ang 91.3% adunay CSF anti-basal ganglia (P <0.05) ug anti-thalamic autoantibodies (P <0.005) sa 43 kDa [88], susama sa mga abnormalidad sa functional sa cortico-striatal-thalamo -cortico circuitry sa mga subject sa OCD [84]. Ang laing pagtuon nagdokumento nga ang 42% (n = 21) sa OCD pediatric ug adolescent nga mga subject adunay serum anti-basal ganglia autoantibodies sa 40, 45, ug 60 kDa kumpara sa 2% ngadto sa 10% sa mga kontrol (P = 0.001) [7]. Ang mga anti-basal ganglia autoantibodies nakit-an sa sera sa 64% sa PANDAS nga mga subject (n = 14), kon itandi sa 9% lamang (n = 2) sa streptococcal-positive/OCD-negative controls (P <0.001) [126]. Ang usa ka pagtuon wala'y nakit-an nga kalainan tali sa pagkaylap sa anti-basal ganglia autoantibodies sa OCD (5.4%, n = 4) kumpara sa mga kontrol sa MDD (0%) [127]; Apan, ang usa ka limitasyon mao ang random nga paggamit sa rat cortex ug bovine basal ganglia ug cortex nga mahimong limitado ang pag-ila sa seropositive nga mga kaso.

Ang basal ganglia autoantigens mao ang aldolase C (40 kDa), neuronal-specific/non-neuronal enolase (45 kDa doublet) ug pyruvate kinase M1 (60 kDa) �neuronal glycolytic enzymes�nga nalangkit sa neurotransmission, neuronal metabolism

Pahina 3 sa 24 ug cell signaling [128]. Kini nga mga enzyme nagpakita sa dakong structural homology sa streptococcal proteins [129]. Ang pinakabag-o nga pagtuon (96 OCD, 33 MDD, 17 schizophrenia nga mga subject) nagsulay sa serum sa pasyente batok sa pyruvate kinase, aldolase C ug enolase, ilabi na; ang usa ka mas dako nga proporsyon sa OCD nga mga sakop mao ang sero-positibo nga may kalabotan sa mga kontrol (19.8% (n = 19) kumpara sa 4% [n = 2], P = 0.012) [130].

Bisan pa, sa parehas nga pagtuon usa ra sa 19 nga sero-positibo nga OCD nga mga subject ang adunay positibo nga anti-streptolysin O antibody titers, nga nagsugyot nga sa lunsay nga OCD ang anti-streptolysin O antibody seronegativity wala mag-apil sa presensya sa anti-basal ganglia autoantibodies. .

Sa lunsay nga OCD, ang sero-positivity alang sa anti-basal ganglia / thalamic antibodies nalangkit sa dugang nga lebel sa CSF glycine (P = 0.03) [88], nga nagsugyot nga kini nga mga antibody nakatampo sa hyperglutamatergia nga naobserbahan sa OCD [84,88,131]. Ang pag-uswag sa OCD nga gipahinabo sa impeksyon nga adunay mga immune therapies nagsuporta sa pathogenicity niini nga mga autoantibodies [132]. Usa ka dako nga pagsulay sa NIH nga nagsusi sa kaepektibo sa intravenous immunoglobulin (IVIG) alang sa mga bata nga adunay acute onset OCD ug anti-streptococcal antibodies nagpadayon (ClinicalTrials.gov: NCT01281969). Bisan pa, ang pagpangita sa gamay nga taas nga lebel sa glutamate sa CSF sa mga pasyente sa OCD nga adunay negatibo nga CSF anti-basal ganglia / thalamic antibody kung itandi sa mga positibo nga CSF antibodies nagsugyot nga ang mga non-immunological nga mekanismo mahimong adunay papel sa OCD [84]. Ang ubang mga mekanismo, lakip ang cytokine-mediated nga panghubag (Table 2), gi-hypothesize usab.

Mga Sakit sa Psychiatric nga Nalambigit sa Kinaiya nga Panghubag

Ang mga kasamok sa kinaiyanhon nga paghubag / autoimmunity mahitabo sa pipila ka mga pasyente nga adunay mga klasikal nga sakit sa psychiatric. Gihisgutan namon ang mga abnormalidad sa CNS nga may kalabutan sa panghubag - lakip ang glial pathology, taas nga lebel sa cytokine, pagpaaktibo sa cyclo-oxygenase, glutamate dysregulation, pagtaas sa lebel sa S100B, pagtaas sa stress sa oxidative, ug dysfunction sa BBB sa MDD, BPD, schizophrenia, ug OCD. Gihubit usab namo kung giunsa ang kinaiyanhong panghubag mahimong mekanikal nga nalambigit sa tradisyonal nga monoaminergic ug glutamatergic nga mga abnormalidad nga gitaho niini nga mga sakit (Mga numero 1 ug 2). Gisusi usab ang terapyutik nga papel sa mga ahente nga anti-inflammatory sa mga sakit sa psychiatric.

Astroglial ug Oligodendroglial Histopathology

Ang Astroglia ug oligodendroglia kinahanglanon sa neural metaboliko homeostasis, pamatasan ug mas taas nga cognitive function [54-56,133-136]. Ang normal nga quiescent astroglia naghatag og kusog ug trophic nga suporta sa mga neuron, nag-regulate sa synaptic neurotransmission (Figure 2), synaptogenesis, cerebral blood flow, ug nagmintinar sa integridad sa BBB [134,136,137]. Ang hamtong nga oligodendroglia naghatag og kusog ug trophic nga suporta sa mga neuron ug nagmintinar sa integridad sa BBB, ug nag-regulate sa axonal repair�ug myelination sa white matter tracts nga naghatag inter-ug intra-hemispheric connectivity [54-56]. Ang astroglia ug oligodendroglia nagpatunghag mga anti-inflammatory cytokines nga makapaubos sa pagkontrolar sa makadaot nga panghubag [52,55].

Sa MDD, ang pagkawala sa astroglial usa ka makanunayon nga pagpangita sa post-mortem sa mga lugar nga adunay kalabotan sa pag-andar, lakip ang anterior cingulate cortex, prefrontal cortex, amygdala, ug puti nga butang [35-38,42-46,55,138-147], nga adunay pipila nga mga eksepsiyon [42,43]. ,37,38]. Ang mga pagtuon sa post-mortem nagpadayag sa pagkunhod sa glial fibrillary acidic protein (GFAP) -positibo nga astroglial density sa panguna sa prefrontal cortex [36] ug amygdala [39]. Ang usa ka dako nga proteomic analysis sa frontal cortices gikan sa depressed nga mga pasyente nagpakita sa mahinungdanon nga pagkunhod sa tulo ka GFAP isoforms [75]. Bisan kung sa usa ka pagtuon nga wala’y gitaho nga hinungdanon nga pagkawala sa glial, ang pag-analisar sa subgroup nagpadayag usa ka hinungdanon nga pagkunhod (45%) sa GFAP-positibo nga astroglial density taliwala sa mga subject sa pagtuon nga mas bata sa 35 ka tuig ang edad [148]. Ang usa ka morphometric nga pagtuon parehas nga nagpakita nga walay mga pagbag-o sa glial density sa ulahing kinabuhi nga MDD nga utok [35]. Gipanghimatuud namon nga ang dayag nga pagkawala sa pagkawala sa astroglial sa mga tigulang nga pasyente sa MDD mahimong magpakita sa ikaduhang astrogliosis [42,50] nga nalangkit sa mas tigulang nga edad [XNUMX] kaysa usa ka tinuod nga negatibo.

Ang mga pagtuon sa mananap nahiuyon sa mga pagtuon sa tawo nga nagpakita sa pagkawala sa astroglial sa MDD. Ang mga ilaga sa Wistar-Kyoto - nga nahibal-an nga nagpakita sa mga kinaiya nga sama sa depresyon - nagpadayag sa pagkunhod sa densidad sa astroglial sa parehas nga mga lugar nga nakita sa mga tawo [40]. Ang pagdumala sa astroglial-toxic agent, L-alpha-aminoadipic acid, nag-aghat sa mga sintomas nga sama sa depresyon sa mga ilaga, nga nagsugyot nga ang pagkawala sa astroglial pathogenic sa MDD [41].

Ang mga pagtuon sa post-mortem sa MDD nga mga subject nagdokumento sa pagkunhod sa oligodendroglial density sa prefrontal cortex ug amygdala [54-57,66], nga mahimong may kalabutan sa utok nga MRI focal white matter nga mga pagbag-o usahay makita sa pipila ka mga pasyente sa MDD [57]. Bisan pa, ang mga abnormalidad sa microvascular mahimo usab nga makatampo sa kini nga mga pagbag-o [57].

Sa BPD, ang pipila ka mga pagtuon nagpakita sa mahinungdanon nga pagkawala sa glial [138,143,149,150], samtang ang uban wala [37,44-46]. Kining dili managsama nga mga kaplag mahimong resulta sa kakulang sa kontrol alang sa: 1) pagtambal sa mood stabilizers, tungod kay ang post-hoc nga pag-analisar nga gitaho sa pipila ka mga pagtuon nagpakita sa mahinungdanon nga pagkunhod sa pagkawala sa glial human lamang sa pagkontrol sa pagtambal sa lithium ug valproic acid [46]; 2) mga porma sa pamilya sa BPD, tungod kay ang pagkawala sa glial labi nga prominente sa mga pasyente sa BPD nga adunay lig-on nga kasaysayan sa pamilya [143]; ug / o, 3) ang nag-una nga kahimtang sa depresyon batok sa mania, tungod kay ang pagkawala sa glial kanunay sa MDD [35-38,42-46,55,138-147]. Kung ang astroglia o oligodendroglia ang hinungdan sa kadaghanan sa pagkawala sa glial dili klaro; samtang ang pag-analisa sa proteomic nagpadayag sa usa ka mahinungdanong pagkunhod sa usa ka astroglial GFAP isoform [39], daghang uban pang mga post-mortem nga mga pagtuon ang nakit-an nga wala mausab [36,37] o pagkunhod sa GFAP-positibo nga astroglial nga ekspresyon sa orbitrofrontal cortex [47], o pagkunhod sa oligodendroglial density [54] 56,58,59-XNUMX].

Sa schizophrenia, ang pagkawala sa astroglial usa ka dili managsama nga pagpangita [48,150]. Samtang ang pipila ka mga pagtuon nagpakita nga walay mahinungdanon nga pagkawala sa astroglial [42,50,51], daghang uban ang nakakaplag sa pagkunhod sa densidad sa astroglial [37,38,43,44,48,49,151] ug mahinungdanon nga pagkunhod sa duha ka GFAP isoforms [39]. Ang dili managsama nga mga nahibal-an mahimong moresulta gikan sa: 1) MDD comorbidity, nga sagad nalangkit sa pagkawala sa glial; 2) kausaban sa edad, tungod kay ang mga tigulang nga pasyente nagdugang sa GFAP-positibo nga astroglia [35,42,50]; 3) regional [150] ug cortical layer variability [48]; 4) pagtambal sa antipsychotic nga mga tambal, ingon nga ang mga pagtuon sa eksperimento nagpakita sa duha nga pagkunhod [152] ug pagtaas [153] astroglial-density nga may kalabutan sa laygay nga antipsychotic nga pagtambal [70]; ug 5) kahimtang sa sakit (pananglitan, paghikog batok sa dili paghikog nga pamatasan) [154]. Ang mga pagtuon sa post-mortem nagdokumento sa pagkawala sa oligodendroglial [54,56,60-65,148,155,156], ilabi na sa prefrontal cortex, anterior cingulate cortex, ug hippocampus [148]. Ang ultrastructural nga pagsusi sa prefrontal nga rehiyon nagpakita sa abnormal nga myelinated nga mga lanot sa abohon ug puti nga butang; ang edad ug gidugayon sa sakit positibo nga may kalabotan sa mga abnormalidad sa puti nga butang [157].

Sukwahi sa mga sakit sa neurodegenerative nga sagad nga nalangkit sa pagdaghan sa astroglial [136], ang mga sakit sa psychiatric sa baylo nalangkit sa pagkunhod o wala mausab nga densidad sa astroglial [138]. Ang kakulang sa dugang nga glial density sa sayo nga pagsugod sa psychiatric disorder [44,138] mahimong magpakita sa hinay nga rate sa degenerative nga pag-uswag sa mga sakit sa psychiatric [138].

Kami nag-postulate nga ang mga pagbag-o nga degenerative nga may kalabutan sa mga sakit sa psychiatric mas maliputon ug dili igo nga grabe nga makapukaw sa astroglial intracellular transcription nga mga hinungdan nga positibo nga nagkontrol sa astrogliosis, lakip ang signal transducer activator sa transcription 3 ug nuclear factor kappa B (NF-?B) [136].

Samtang ang kadaghanan sa mga pagtuon sa post-mortem naka-focus sa pagbag-o sa glial density sa MDD, BPD, ug schizophrenia, ang uban naghulagway sa pagbag-o sa glial cell morphology, nga adunay nagkasagol nga mga nahibal-an. Sa MDD ug BPD, ang gidak-on sa glial madugangan o wala mausab [55]. Nakaplagan sa usa ka pagtuon ang pagkunhod sa gidak-on sa glial sa BPD ug schizophrenia apan dili sa MDD [43]. Ang usa ka post-mortem nga pagtuon sa mga depressed nga mga pasyente nga naghikog nakit-an nga nadugangan ang gidak-on sa astroglial sa anterior cingulate white matter apan dili sa cortex [158]. Usa ka pagtuon sa schizophrenic nga mga hilisgutan nakit-an nga nagkunhod sa gidak-on sa astroglial sa layer V sa dorsolateral prefrontal cortex, bisan pa nga ang astroglial density doble sa mga kontrol sa parehas nga layer [48]. Ang nagkasagol nga mga resulta mahimong partially magpakita sa naunang mga pagtuon sa glial alterations sa psychiatric nga mga sakit nga wala magtino sa astroglia versus oligodendroglia [148].

Ang pagkawala sa glial sa mga sakit sa psychiatric mahimong makatampo sa neuroinflammation pinaagi sa daghang mga mekanismo, lakip ang abnormal nga lebel sa cytokine (tan-awa ang seksyon sa Cytokine), dysregulated nga metabolismo sa glutamate (tan-awa ang seksyon sa Glutamate), taas nga protina sa S100B (tan-awa ang seksyon sa S100B),�ug giusab ang BBB function (tan-awa ang Blood brain barrier section), nga miresulta sa pagkadaot sa cognition ug behavior [44,45,54,133,159].

Microglial Histopathology

Ang Microglia mao ang residente nga immune cells sa CNS. Naghatag sila og padayon nga pagbantay sa immune ug gikontrol ang pag-uswag sa synaptic pruning [160,161]. Ang kadaot sa CNS nagbag-o sa ramified resting microglia ngadto sa gi-activate nga elongated rod-shaped ug macrophage-like phagocytic amoeboid cells nga modaghan ug molalin paingon sa dapit sa kadaot subay sa chemotactic gradients (nga mao, microglial activation and proliferation (MAP)) [161]. Ang mga selula sa microglial sa tawo nagpahayag sa mga NMDAR nga mahimong magpataliwala sa MAP nga mosangpot sa kadaot sa neuronal [162].

Sa MDD, BPD ug schizophrenia, ang mga resulta sa post-mortem nga mga pagtuon nga nagsusi sa presensya sa MAP nagkasagol. Ang mga pagtuon sa post-mortem nagpadayag sa taas nga MAP sa usa lamang sa lima ka MDD nga mga subject [67]. Sa pipila ka mga pasyente sa BPD disorder, ang pagtaas sa human leukocyte antigen-DR-positibo nga microglia nga nagpakita sa mabaga nga mga proseso gidokumento sa frontal cortex [69]. Sa schizophrenia, samtang ang pipila ka mga pagtuon nagtaho sa taas nga MAP kalabot sa mga kontrol, ang uban nagpakita nga walay kalainan tali sa mga grupo [22,67,70]. Sa usa ka post-mortem nga pagtuon nga nagsusi sa MAP sa MDD ug BPD; Ang quinolinic acid-positibo nga microglial cell density nadugangan sa subgenual anterior cingulate cortex ug anterior midcingulate cortex sa MDD ug BPD nga mga pasyente nga naghikog kalabot sa mga kontrol [53]. Ang pag-analisar sa post-hoc nagpadayag nga kini nga pagtaas sa MAP tungod lamang sa MDD ug dili BPD, tungod kay ang positibo nga microglial immuno-staining sa MDD nga mga hilisgutan labi ka dako kaysa sa BPD subgroup sa subgenual anterior cingulate ug midcingulate cortices, ug sukad. ang densidad sa microglia parehas sa BPD ug kontrol nga mga grupo [53]. Ang usa ka pagtuon nga nagtandi sa tanang tulo ka mga sakit (siyam ka MDD, lima ka BPD, napulo ug upat ka schizophrenia, napulo ka himsog nga kontrol) nagpakita nga walay mahinungdanong kalainan sa microglial density sa upat ka mga grupo [68].

Kining nagkasagol nga mga resulta mahimong ikapasangil sa variable microglial immunological marker nga gigamit sa lain-laing mga pagtuon [70] ug/o ang kapakyasan sa pagkontrolar sa kagrabehon sa sakit [22,53,68]. Talagsaon, tulo ka post-mortem nga mga pagtuon sa MDD ug schizophrenic nga mga hilisgutan ang nagdokumento sa usa ka lig-on nga positibo nga correlation tali sa MAP ug paghikog sa anterior cingulate cortex ug mediodorsal thalamus, nga nagsalig sa psychiatric diagnosis [22,53,68]. Sa ingon, ang MAP mahimong usa ka estado kaysa usa ka marka sa kinaiya alang sa MDD ug schizophrenia.

Sa OCD, ang mga modelo sa mananap nagsugyot nga ang dysfunction ug pagkunhod sa pipila ka mga microglial phenotypes, sama niadtong nagpahayag sa Hoxb8 gene, nga nag-encode sa homeobox transcription factor, mahimong hinungdan sa OCD-like behavior [71,72].

Ang Hoxb8 knockout nga mga ilaga nagpakita sa sobra nga paggawi sa paggawi ug pagkabalaka sa pagpakig-uban sa pagkunhod sa densidad sa microglial [71,72]. Kining sobra nga paggawi sa paggawi susama sa kinaiya sa kinaiya sa tawo nga OCD. Ang Hoxb8 injection sa hamtong nga Hoxb8 knockout nga mga ilaga nagbalik sa pagkawala sa microglial ug nagpahiuli sa normal nga pamatasan [71,72]. Ang papel niining mga piho nga microglial phenotypes sa tawo nga OCD dili klaro.

Gisugyot sa eksperimento nga datos nga ang MAP naglangkob sa lahi nga makadaot ug neuroprotective phenotypes (Figure 2). Ang makadaot nga microglia wala magpahayag sa mayor nga histocompatibility complex II (MHC-II) ug, busa, dili molihok isip antigen presenting cells (APC) [163,164]; gipasiugda nila ang makadaut nga mga epekto [17,69,165] pinaagi sa proinflammatory cytokine production, nitric oxide synthase signaling [17,166], nagpasiugda sa glial ug BBB-pericyte / endothelial cyclooxygenase-2 (COX-2) nga ekspresyon [167], nag-aghat sa astroglial nga S100B nga pagtago (tan-awa ang S100B secretion). section), ug microglial glutamate release [17,136,168,169]. Ang makadaot nga microglia nagpagawas usab sa prostaglandin E-2 (PGE-2) nga nagpasiugda sa produksiyon sa proinflammatory cytokines, nga sa baylo nagdugang sa lebel sa PGE-2 sa usa ka feed-forward cycle [29]. Dugang pa, ang PGE-2 nagdasig sa COX-2 nga ekspresyon, nga nagpataliwala sa pagkakabig sa arachidonic acid ngadto sa PGE-2, nga nagbutang ug laing feed-forward cycle [29].

Ang neuroprotective microglia sa sukwahi mahimong: 1) ipahayag ang MHC-II sa vivo ug in vitro [163,166] ug molihok isip cognate APC (Figure 2) [163,164,166]; 2) mapadali ang pag-ayo ug limitahan ang kadaot sa neuronal pinaagi sa pagpasiugda sa pagtago sa mga antiinflammatory cytokines [17], neurotrophic factor nga nakuha sa utok [17], ug insulin-like growth factor-1 [166]; ug 3) nagpahayag sa excitatory amino acid transporter-2 (EAAT2) nga nagwagtang sa sobra nga extracellular glutamate [163,166], ug nagpasiugda sa neuroprotective T lymphocytic autoimmunity (Figure 2) [163,164]. Bisan pa, dugang nga mga pagtuon ang gikinahanglan aron makumpirma ang kontribusyon nga papel sa neuroprotective microglia sa mga sakit sa neuropsychiatric sa mga tawo.

 

Sa vitro Ang mga pagtuon sa hayop nagsugyot nga ang ratio sa makadaot batok sa neuroprotective microglia mahimong maimpluwensyahan sa net nga epekto sa makapahubag nga mga mekanismo sa kontra-regulasyon [15,74,164,166]. Kini nga mga mekanismo naglakip sa gidaghanon sa neuroprotective CD4 + CD25 + FOXP3 + T regulatory cells ((T regs) Figure 1) [15,74,164,166] ug lebel sa cytokine sa utok; ubos nga IFN-? Ang mga lebel mahimong magpasiugda sa neuroprotective microglia (Figure 2) [166], samtang ang taas nga lebel makapauswag sa makadaot nga phenotype [166].

Ang Papel sa mga Cytokine

Ang mga proinflammatory cytokine naglakip sa IL-1?, IL-2, IL-6, TNF-? ug IFN-?. Sila gitago sa panguna sa microglia, Th1 lymphocytes ug M1 phenotype monocytes / macrophage (Figure 1) [15,170]. Gipasiugda nila ang makadaot nga panghubag. Ang mga antiinflammatory cytokine naglakip sa IL-4, IL-5 ug IL-10. Sila sa panguna gitago sa astroglia,�Th2 lymphocytes, T regs ug M2 phenotype monocytes / macrophages [15,52,74]. Mahimo nilang limitahan ang makadaot nga panghubag [15,74] pinaagi sa pag-convert sa proinflammatory M1-phenotype ngadto sa mapuslanon nga antiinflammatory M2-phenotype [15], ug lagmit pinaagi sa pagpasiugda sa neuroprotective microglial phenotype [15,17,74,163,166]. Ang papel sa proinflammatory / antiinflammatory cytokines sa psychiatric disorders gisuportahan sa daghang linya sa ebidensya (Figure 1, Table 2) [15,17,29,52,74].

Sa MDD, ang pinakabag-o nga meta-analysis (29 nga mga pagtuon, 822 MDD, 726 himsog nga kontrol) sa serum proinflammatory cytokines nagpamatuod nga ang matunaw nga IL-2 receptor, IL-6 ug TNF-? Ang mga lebel gipataas sa MDD (mga marka sa kinaiya) [91], samtang, ang IL-1?, IL-2, IL-4, IL-8 ug IL-10, dili lahi sa istatistika gikan sa mga kontrol [91]. Sa usa ka nag-unang pagtuon sa cytokine nga nagtandi sa mga subgroup sa MDD (47 suicidal-MDD, 17 non-suicidal MDD, 16 health controls), parehong sera IL-6 ug TNF-? mas taas, samtang ang mga lebel sa IL-2 mas ubos sa mga sakop sa MDD nga naghikog kalabot sa duha ka grupo [96]. Kini nga pagpangita nagsugyot nga ang IL-6 ug TNF-? mga marka usab sa estado sa MDD [96]. Ang pagkunhod sa serum IL-2 nga lebel nga nalangkit sa acute suicidal nga kinaiya mahimong magpakita sa dugang nga pagbugkos sa iyang upregulated receptor sa utok; susama sa nahisgutang meta-analysis nga nagpakita sa dugang nga matunaw nga IL-2 receptor sa MDD [91]. Ang mga pagtuon nga nag-imbestigar sa clinical significance sa cytokines sa MDD nagpakita nga ang serum cytokine nga lebel gipataas sa panahon sa acute depressive episodes [171,172] ug na-normalize human sa malampuson, apan wala mapakyas, pagtambal sa antidepressants [17] ug electroconvulsive therapy [29]; Kini nga mga nahibal-an nagsugyot sa usa ka posible nga pathogenic nga papel alang sa mga cytokine.

Sa BPD, ang mga pagbag-o sa serum cytokine gi-summarize sa usa ka bag-o nga pagrepaso; Ang TNF-?, IL-6 ug IL-8 gipataas sa panahon sa manic ug depressive nga mga hugna, samtang ang IL-2, IL-4 ug IL-6 gipataas sa panahon sa mania [92]. Ang ubang mga pagtuon nagpakita nga ang sera IL-1? ug ang lebel sa receptor sa IL-1 dili lahi sa istatistika gikan sa himsog nga mga kontrol [92], bisan kung ang mga pagtuon sa tisyu nagdokumento sa pagtaas sa lebel sa IL-1? ug IL-1 receptor sa BPD frontal cortex [69].

Sa schizophrenia, ang mga resulta gikan sa mga pagtuon nga nagsusi sa mga abnormalidad sa cytokine nagkasumpaki (Table 2). Samtang nakit-an sa pipila nga mga pagtuon ang pagkunhod sa serum proinflammatory (IL-2, IFN-?) ]. Usa ka cytokine meta-analysis (10 nga mga pagtuon, 52 schizophrenia, 22,173,174 himsog nga mga kontrol) nagpakita sa dugang nga lebel sa IL-62R antagonist, sIL-2,298R ug IL-858 [1]. Bisan pa, kini nga pagtuon wala mag-asoy sa paggamit sa mga antipsychotics, nga gituohan nga makapauswag sa proinflammatory cytokine production [2]. Usa ka bag-o nga cytokine meta-analysis (6 nga pagtuon, 174 schizophrenics,�4,401 nga mga kontrol) nga nag-asoy sa mga antipsychotics, nakit-an nga ang TNF-?, IFN-?, IL-12 ug sIL-2R kanunay nga gipataas sa talamak nga schizophrenia nga wala’y kalabotan sa kalihokan sa sakit (trait marker), samtang ang IL-1?, IL-6 ug ang pagbag-o sa growth factor beta positibo nga may kalabutan sa kalihokan sa sakit (mga marka sa estado) [173]. Ang mga kultura sa selula sa peripheral blood mononuclear cells (PBMC) nga nakuha gikan sa schizophrenic nga mga pasyente nagpatunghag mas taas nga lebel sa IL-8 ug IL-1? spontaneously ingon man human sa stimulation sa LPS, nagsugyot og usa ka papel alang sa activate monocytes / macrophages sa schizophrenia pathology [175].

Sa OCD, ang mga resulta gikan sa usa ka random nga survey sa sera ug CSF cytokines, ug LPS-stimulated PBMC nga mga pagtuon, dili managsama [93-95,176-179]. Adunay usa ka correlation tali sa OCD ug usa ka functional polymorphism sa promoter nga rehiyon sa TNF-? gene [34], bisan kung ang mga low-powered nga pagtuon wala nagpamatuod niini nga asosasyon [180]. Busa, ang nagkasagol nga mga resulta gikan sa mga pagtuon nga nagdokumento sa pagtaas o pagkunhod sa TNF-? Ang mga lebel sa cytokine [93,176-178] mahimong magpakita sa ilang variable nga paglakip sa subset sa mga subject sa OCD nga adunay partikular nga polymorphism sa ilang mga cohorts.

Cytokine Response Polarization Sa Major Depression & Schizophrenia

Ang cytokine response phenotypes giklasipikar nga proinflammatory Th1 (IL-2, IFN-?) o antiinflammatory Th2 (IL-4, IL-5, IL-10) sumala sa immune functions nga ilang gi-regulate. Samtang ang Th1 cytokines nag-regulate sa cell-mediated immunity nga gitumong batok sa intra-cellular antigens, ang Th2 cytokines nag-regulate sa humoral immunity nga gitumong batok sa extra-cellular antigens [29,52]. Ang Th1 cytokines gihimo sa Th1 lymphocytes ug M1 monocytes samtang ang Th2 cytokines gihimo sa Th2 lymphocytes ug M2 monocytes [29,52]. Sa utok, ang microglia kasagarang nagpagawas sa Th1 cytokines, samtang ang astroglia kasagarang nagpagawas sa Th2 cytokines [29,52]. Ang reciprocal ratio sa Th1: Th2 cytokines, sukad karon �Th1-Th2 seesaw,� naimpluwensyahan sa proporsyon sa activated microglia (sobra nga Th1) ngadto sa astroglia (sobra nga Th2) ug ang interplay tali sa activated T cells ug sobra nga CNS glutamate nga lebel nga among gi-hypothesize. aron pabor sa tubag sa Th1 (Figure 2) [29,163,166].

Ang Th1-Th2 seesaw imbalance mahimong makaimpluwensya sa tryptophan metabolism pinaagi sa pag-usab sa mga enzyme niini [21,52] sa ingon nagbalhin sa tryptophan catabolism ngadto sa kynurenine (KYN) ug KYN catabolism ngadto sa bisan hain sa duha ka downstream metabolites; microglia quinolinic acid nga Th1 response-mediated o astroglial kynurenic acid (KYNA) (Figure 1) nga Th2 response-mediated [21,29,170].

Ang tryptophan metabolism enzymes nga apektado sa Th1-Th2 seesaw naglakip sa (Figure 1): indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) nga gipahayag sa microglia ug astroglia, ang rate-limiting enzymes nga nagpataliwala sa pagkakabig sa tryptophan ngadto sa KYN ug serotonin ngadto sa 5- hydroxyindoleacetic acid�[21,29]. Ang Kynurenine 3-monooxygenase (KMO), nga gipahayag lamang sa microglia, mao ang rate-limiting enzyme nga nag-convert sa KYN ngadto sa 3-hydroxykynurenine (3-OH-KYN), nga dugang nga gi-metabolize sa quinolinic acid [21,29]. Tryptophan-2,3-dioxygenase (TDO), nga gipahayag lamang sa astroglia, mao ang rate-limiting enzyme nga nagbag-o�tryptophan ngadto sa KYN [21,29]. Ang Kynurenine aminotransferase (KAT), nga gipahayag sa panguna sa mga proseso sa astroglial, mao ang rate-limiting enzyme nga nagpataliwala sa pagkakabig sa KYN ngadto sa KYNA [21,29].

Th1 cytokines activate microglial IDO ug KMO, pagbalhin microglial KYN catabolism ngadto sa quinolinic�acid (NMDAR agonist) synthesis, samtang ang Th2 cytokines in-activate microglial IDO ug KMO, pagbalhin astroglial KYN catabolism ngadto sa TDO- ug KAT-mediated KYNA (NMDAR antagonist) synthesis (Figure 1) [21,29].

Ang Th1 ug Th2 nga nag-una nga immunophenotypes gisugyot alang sa MDD ug schizophrenia, matag usa, base sa peripheral, kaysa sa CNS, mga pattern sa cytokine [52,173]. Kami nagtuo nga ang peripheral cytokines patterns dili kasaligan nga surrogate marker niadtong anaa sa CNS. Sa pagkatinuod, ang mga lebel sa peripheral cytokine mahimong maimpluwensyahan sa daghang mga extra-CNS variables, nga dili makanunayon nga kontrolado sa daghang mga pagtuon sa peripheral cytokines, lakip ang: 1) edad, body mass index, psychotropic nga mga tambal, pagpanigarilyo, stress ug circadian fluctuations; 2) ang impluwensya sa�kalihokan sa sakit / estado sa paghimo sa pinili nga cytokines synthesis [95,173]; ug 3) ang mga epekto sa psychotropic nga mga ahente sa produksyon sa cytokines [52]. Ang mubo nga tunga sa kinabuhi ug ang paspas nga pagbalhin sa mga serum cytokine [181] (pananglitan, 18 minuto alang sa TNF-? [182] kumpara sa 60 minuto alang sa IL-10 [183]), mahimo’g labi nga limitahan ang kasaligan sa paghubad sa ilang lebel nga gisukod gikan sa random sera sampling.

Sa MDD, adunay usa ka consensus nga ang usa ka proinflammatory Th1 immunophenotype nga tubag nag-una (Table 2) [17,29]. Ang taas nga lebel sa quinolinic acid sa post-mortem MDD brains [53], nagsugyot sa presensya sa usa ka upregulated Th1 nga tubag (Figure 1) [21,29]. Ang taas nga CNS quinolinic acid mahimong makapauswag sa pag-agos sa calcium nga gipataliwad-an sa apoptosis sa tawhanong astroglia [184], nga sa hypothetically mahimo’g mapalong ang.Ang tubag sa Th2 nga nakuha sa astroglia [29], ang pag-tipping sa Th1 kumpara sa Th2 seesaw nga balanse pabor sa tubag sa microglial Th1. Ang hyposerotonergia sa CNS [29] nagdugang dugang nga suporta sa sobra nga tubag sa Th1, nga gipakita aron makunhuran ang synthesis sa CNS serotonin [185] ug madugangan ang pagkadaot niini (Figure 1) [21,29].

Ang hyperglutamatergia sa CNS mahimo usab nga makatampo sa sobra nga tubag sa Th1 sa utok (Figure 2). Ang usa ka in vitro nga pagtuon nagsugyot nga ang peripheral resting T lymphocytes constitutively express metabotropic glutamate receptor 5 (mGluR5) [164], kansang pagbugkos sa glutamate nagpugong sa lymphocytic IL-6 release, sa ingon nagpaubos sa auto-reactive T-effector cell proliferation [164]. Ang gi-aktibo nga T lymphocyte, apan dili nagpahulay nga T lymphocyte, mahimong makatabok sa BBB [37].

Ang eksperimento nga datos nagsugyot nga ang interaksyon tali sa T cell receptors sa activate T lymphocytes ug ang ilang mga cognate antigen presenting cells makapaubos sa mGluR5 ug makapukaw sa mGluR1 nga mga ekspresyon [164]. Sa mga modelo sa mananap, ang pagbugkos sa sobra nga glutamate ngadto sa lymphocytic mGluR1 receptors nagpasiugda sa produksyon sa Th1 cytokines, lakip ang IFN-? [164].

Gipanghimatuud namo nga sa pipila ka mga pasyente sa MDD, susama sa eksperimento nga datos [164], ang pagbugkos sa sobra nga CNS glutamate ngadto sa gipahinabo nga lymphocytic mGluR1 nga mga receptor mahimong makatampo sa sobra nga Th1 nga tubag, lakip ang IFN-? (Figure 2). Kami nangagpas nga IFN-? sa usa ka gamay nga gidaghanon, susama sa mga in vitro nga epekto niini sa microglia [166], mahimong mag-aghat sa microglial nga ekspresyon sa MHC-II ug EAAT2 [163,166], nga magtugot sa microglia nga magsilbi nga cognate antigen presenting cells ug maghatag glutamate reuptake function [163,164,166], sa ingon nag-usab sa makadaot nga microglia ngadto sa neuroprotective phenotype [163,166] nga moapil sa pagwagtang sa sobra nga extracellular glutamate [163,164,166]. Busa, gipakaingon usab namo nga ang sobra nga tubag sa Th1 sa mga subgroup sa mga pasyente sa MDD usa ka dobleng sulab nga espada, nga nagpasiugda sa makadaot nga panghubag ug nagsilbing usa ka mapuslanon nga mekanismo sa counter-regulatory nga mahimong limitahan ang sobra nga neuroexcitotoxicity nga may kalabutan sa glutamate (Figure 2).

Sa schizophrenia, samtang ang pipila ka mga pagtuon sa peripheral cytokine nagsugyot sa predominance sa usa ka antiinflammatory Th2 immunophenotype/response [52], ang uban nanghimakak niini [173,174]. Bisan pa, miuyon kami sa mga tagsulat nga nag-hypothesize nga ang tubag sa Th2 mao ang dominanteng phenotype sa schizophrenia [52]. Ang taas nga utok, CSF, ug serum nga lebel sa KYNA [21,52] nagsugyot sa pagpaubos sa micro-glial IDO ug KMO, nga usa ka function sa Th2 nga tubag nga nagbalhin sa astroglial KYN catabolism ngadto sa KYNA synthesis (Figure 1) [21,52]. Ang pagkunhod sa kalihokan sa KMO ug KMO mRNA nga ekspresyon sa post-mortem schizophrenic brains [73] nahiuyon sa sobra nga tubag sa Th2 (Figure 1). Ang dugang nga pagkaylap sa Th2-mediated humoral immunity abnormalities sa mga subgroup sa mga pasyente sa schizophrenia sumala sa gipakita sa dugang nga B cell counts [21,76], nadugangan.produksyon sa mga autoantibodies lakip na ang antiviral antibodies [76] ug nadugangan nga immunoglobulin E [52] �nagdugang og dugang suporta sa Th2 nga tubag dominasyon hypothesis.

Neuroinflammation ug CNS Glutamate Dysregulation

Ang glutamate nagpataliwala sa pag-ila ug pamatasan [186]. Ang lebel sa synaptic glutamate gi-regulate sa high-affinity sodium-dependent glial ug neuronal EAATs, nga mao, ang XAG-system nga responsable sa glutamate reuptake/aspartate release [137,164] ug ang sodium-independent astroglial glutamate/cystine antiporter system (Xc-) responsable sa glutamate release/cystine reuptake [164]. Ang Astroglial EAAT1 ug EAAT2 naghatag labaw pa sa 90% sa glutamate re-uptake [79].

Ang neuroinflammation makausab sa metabolismo sa glutamate ug sa function sa mga transporter niini [15,29,187,188], nga nagpatunghag mga kapansanan sa panghunahuna, pamatasan, ug psychiatric [15,21,29,79,186,188,189]. Ang mga abnormalidad sa EAATs function/expression ug glutamate metabolism sa MDD, BPD, schizophrenia, ug OCD gisumada sa Table 2.

Sa MDD, adunay ebidensya alang sa cortical hyperglutamatergia (Table 2). Ang mga lebel sa cortical glutamate positibo nga may kalabutan sa kagrabe sa mga sintomas sa depresyon, ug ang lima ka semana nga kurso sa mga antidepressant mikunhod sa serum glutamate nga konsentrasyon [85,86]. Ang usa ka dosis sa ketamine, usa ka kusgan nga NMDAR antagonist, mahimong balihon ang refractory MDD sulod sa usa ka semana [17,21,29,85]. Ang sobra nga lebel sa glutamate sa CNS mahimong magpahinabo sa neurotoxicity-mediated nga panghubag [163,164,188], lakip ang usa ka proinflammatory nga tubag sa Th1 (Figure 2) [164].

Ang limitado nga in vitro nga ebidensya nagsugyot nga ang panghubag / proinflammatory cytokine makadugang sa lebel sa glutamate sa CNS [188] sa usa ka feed-forward cycle pinaagi sa daghang mga potensyal nga mekanismo: 1) proinflammatory cytokines mahimong makapugong [15,17,168] ​​ug balihon [45,137] astroglial EAAT-mediated glutamate reuptake function; 2) proinflammatory cytokines makapalambo sa microglial quinolinic acid synthesis [53], nga gipakita sa eksperimento aron sa pagpalambo sa synaptosomal glutamate release [15,17,29,190]; 3) nadugangan ang COX-2/PGE-2 ug TNF-? Ang mga lebel mahimong mag-aghat sa pag-agos sa calcium [137], nga, base sa in vitro data, mahimong makadugang sa astroglial glutamate ug D-serine release [191]; ug 4) ang gi-activate nga microglia makapahayag sa sobra nga Xc-antiporter nga mga sistema nga nagpataliwala sa pagpagawas sa glutamate [164,192].

Sa schizophrenia, ang prefrontal cortical hypoglutamatergia [87,90,193,194] (Table 2) ug ang pagkunhod sa NMDAR functionality nakit-an [5]. Ang bag-o nga H1 magnetic resonance spectroscopy (MRS) meta-analysis (28 nga mga pagtuon, 647 schizophrenia, 608 control) nagpamatuod sa pagkunhod sa glutamate ug pagtaas sa lebel sa glutamine sa medial frontal cortex [90]. Ang hinungdan nga papel sa panghubag sa hypoglutamatergia wala mapamatud-an. Ang taas nga KYNA synthesis sa schizophrenia brains [21,52], kasagaran usa ka function sa Th2 nga tubag (Figure 1), makapugong sa NR1 subunit sa NMDAR ug alpha 7 nicotinic�acetylcholine receptor (?7nAchR) [195], nga mitultol sa pagkunhod sa function sa NMDAR ug pagkunhod sa ?7nAchR-mediated glutamate release [195].

Sa BPD ug OCD, ang datos nagsugyot sa CNS cortical hyperglutamatergia sa duha ka mga sakit (Table 2) [78,84,88,131]. Ang kontribusyon sa panghubag (BPD ug OCD) ug autoantibodies (OCD) [7,77,84,88,130] sa pagtaas sa lebel sa glutamate sa CNS nanginahanglan dugang nga imbestigasyon.

Ang Papel Sa S100B

Ang S100B usa ka 10 kDa nga calcium-binding protein nga gihimo sa astroglia, oligodendroglia, ug choroid plexus ependymal cells [196]. Gipataliwala niini ang mga epekto niini sa naglibot nga mga neuron ug glia pinaagi sa receptor alang sa advanced glycation end-product [196]. Ang mga lebel sa Nanomolar extracellular S100B naghatag og mapuslanon nga mga epekto sa neurotrophic, limitahan ang kadaot sa neuronal nga may kalabutan sa stress, pugngan ang microglial TNF-? pagpagawas, ug pagdugang sa astroglial glutamate reuptake [196]. Ang mga konsentrasyon sa Micromolar S100B, nga kasagaran gihimo sa activated astroglia ug lymphocytes [196,197], adunay makadaot nga mga epekto nga gibalhin sa receptor alang sa advanced glycation end product nga naglakip sa neuronal apoptosis, produksyon sa COX-2 / PGE-2, IL-1? ug inducible nitric oxide species, ug upregulation sa monocytic/microglial TNF-? pagtago [21,196,198].

Ang serum ug, ilabina, ang lebel sa CSF ug utok nga tissue S100B maoy mga timailhan sa pagpaaktibo sa glial (kadaghanan sa astroglial) [199]. Sa MDD ug psychosis, ang lebel sa serum S100B positibo nga may kalabutan sa kagrabe sa paghikog, nga independente sa psychiatric diagnosis [200]. Ang pag-analisa sa post-mortem sa S100B nagpakita sa pagkunhod sa lebel sa dorsolateral prefrontal cortex sa MDD ug BPD, ug pagtaas sa lebel sa parietal cortex sa BPD [196].

Ang meta-analysis (193 mood disorder, 132 healthy controls) nagpamatuod sa taas nga serum ug CSF S100B nga lebel sa mood disorder, ilabi na sa panahon sa acute depressive episodes ug mania [201].

Sa schizophrenia, ang utok, CSF ug serum S100B nga lebel gipataas [199,202]. Meta-analysis (12 nga mga pagtuon, 380 schizophrenia, 358 himsog nga kontrol) nagpamatuod sa taas nga serum S100B nga lebel sa schizophrenia [203]. Sa post-mortem utok sa schizophrenia nga mga subject, ang S100B-immunoreactive astroglia makita sa mga lugar nga nalambigit sa schizophrenia, lakip ang anterior cingulate cortex, dorsolateral prefrontal cortex, orbitofrontal cortex ug hippocampi [154]. Ang taas nga lebel sa S100B adunay kalabotan sa paranoid [154] ug negativistic psychosis [204], pagkadaot sa pag-ila, dili maayo nga tubag sa pagtambal ug gidugayon sa sakit [202]. Ang genetic polymorphism sa S100B [32] ug ang receptor alang sa advanced glycation end-product genes sa schizophrenia cohorts (Table 2) [32,33,205] nagsugyot nga kini nga mga abnormalidad lagmit nga panguna / pathogenic kaysa sa sekondarya / biomarker. Sa tinuud, ang pagkunhod sa lebel sa serum S100B pagkahuman sa pagtambal sa mga antidepressant [201] ug antipsychotics [196] nagsugyot.pipila ka klinikal nga kalabutan sa S100B sa pathophysiology sa psychiatric disorders.

Neuroinflammation & Dugang nga Oxidative Stress

Ang oxidative stress usa ka kondisyon diin ang sobra nga mga oxidant makadaot o makausab sa biological macromolecules sama sa lipids, proteins ug DNA [206-209]. Kini nga sobra nga resulta gikan sa dugang nga produksyon sa oxidant, pagkunhod sa oxidant elimination, depekto nga antioxidant defenses, o pipila ka kombinasyon niini [206-209]. Ang utok ilabinang bulnerable sa oxidative stress tungod sa: 1) taas nga gidaghanon sa peroxidizable polyunsaturated fatty acids; 2) medyo taas nga sulud sa mga trace mineral nga nag-aghat sa lipid peroxidation ug mga radical sa oxygen (pananglitan, puthaw, tumbaga); 3) taas nga paggamit sa oksiheno; ug 3) limitado nga mga mekanismo sa anti-oxidation [206,207].

Ang sobra nga stress sa oxidative mahimong mahitabo sa MDD [206], BPD [206,207], schizophrenia [207,209], ug OCD [206,208]. Ang peripheral marker sa oxidative disturbances naglakip sa dugang nga lipid peroxidation nga mga produkto (pananglitan, malondialdehyde ug 4-hydroxy-2-nonenal), nadugangan nga nitric oxide (NO) metabolites, pagkunhod sa antioxidants (pananglitan, glutathione) ug giusab nga lebel sa antioxidant enzyme [206,207].

Sa MDD, ang pagtaas sa superoxide radical anion nga produksiyon adunay kalabotan sa dugang nga oxidation-mediated neutrophil apoptosis [206]. Ang lebel sa serum sa antioxidant enzymes (pananglitan, superoxide dismutase-1) gipataas sa panahon sa acute depressive nga mga yugto ug nag-normalize human sa selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) nga pagtambal [206]. Gisugyot niini nga sa MDD, ang lebel sa serum antioxidant enzyme usa ka marka sa estado, nga mahimong magpakita sa usa ka mekanismo sa kompensasyon nga makapugong sa grabe nga pagtaas sa stress sa oxidative. [206]. Sa schizophrenia sa kasukwahi, ang CSF soluble superoxide dismutase-1 nga lebel kay mikunhod pag-ayo sa sayo nga pagsugod sa schizophrenic nga mga pasyente nga may kalabotan sa mga pasyente nga schizophrenic ug himsog nga pagkontrol. Kini nagsugyot nga ang pagkunhod sa lebel sa antioxidant enzyme sa utok mahimong makatampo sa kadaot sa oxidative sa acute schizophrenia [210], bisan kung gikinahanglan ang daghang mga pagtuon aron makumpirma kini nga pagpangita.

Daghang dugang nga eksperimento ug mga pagtuon sa tawo ang nagsusi sa mas detalyado nga mga mekanismo nga nagpahipi sa pathophysiology sa dugang nga oxidative stress sa psychiatric disorders [206-262]. Sa mga modelo sa mananap sa depresyon, ang lebel sa utok sa glutathione mikunhod samtang ang lipid peroxidation ug ang NO nga lebel gipataas [206,262].

Ang mga pagtuon sa postmortem nagpakita sa pagkunhod sa lebel sa utok sa kinatibuk-ang glutathione sa MDD, BPD [206] ug schizophrenic nga mga subject [206,207]. Ang mga fibroblast nga gikulto gikan sa mga pasyente sa MDD nagpakita sa dugang nga stress sa oxidative nga independente sa lebel sa glutathione [262], nga nakiglantugi batok sa usa ka nag-unang papel sa pagkunhod sa glutathione isip mayor nga mekanismo sa oxidative stress sa depresyon.

Ang pagpaaktibo sa microglial mahimong makadugang sa stress sa oxidative pinaagi sa paghimo niini sa mga proinflammatory cytokine ug NO [206-209]. Ang mga proinflammatory cytokine ug taas nga NO nga lebel mahimong magpasiugda sa reactive oxygen species (ROS) nga pagporma, nga sa baylo makapadali sa lipid peroxidation, makadaut sa membrane phospholipids ug sa ilang membrane-bound monoamine neurotransmitter receptors ug makahurot sa endogenous antioxidants. Ang dugang nga mga produkto sa ROS makapauswag sa microglial activation ug makadugang sa proinflammatory production pinaagi sa stimulating NF-?B [208], nga sa baylo nagpadayon sa oxidative injury [208], nga nagmugna sa potensyal alang sa usa ka pathological positive feedback loop sa pipila ka psychiatric disorders [206-209]. Bisan tuod ang neuroinflammation makadugang sa lebel sa glutamate sa utok [85,86], ang papel sa glutamatergic hyperactivity isip usa ka hinungdan sa oxidative stress nagpabilin nga wala'y basehan [207].

Ang mitochondrial dysfunction mahimong makatampo sa dugang nga oxidative stress sa MDD, BPD ug schizophrenia [206]. Ang mga pagtuon sa postmortem niini nga mga sakit nagpadayag sa mga abnormalidad sa mitochondrial DNA, nga nahiuyon sa taas nga pagkaylap sa mga psychiatric disturbances sa panguna nga mitochondrial disorder [206]. Ang in vitro nga mga pagtuon sa mananap nagpakita nga ang proinflammatory cytokines, sama sa TNF-?, makapakunhod sa mitochondrial density ug makadaut sa mitochondrial oxidative metabolism [211,212], nga mosangpot sa pagtaas sa produksyon sa ROS [206,213]. Kini nga mga eksperimento nga mga nahibal-an mahimo’g magpasabot sa mekanikal nga mga sumpay tali sa neuroinflammation, mitochondrial dysfunction ug oxidative stress [206,213], nga angayan sa dugang nga imbestigasyon niining mga intersecting pathogenic pathways sa human psychiatric disorders.

Ang pagkahuyang sa neural tissue sa oxidative nga kadaot magkalainlain taliwala sa lainlaing mga sakit sa psychiatric base sa neuroanatomical, neurochemical ug molekular nga mga agianan nga nalambigit sa piho nga sakit [207]. Ang mga epekto sa pagtambal mahimo usab nga kritikal, tungod kay ang pasiuna nga ebidensya nagsugyot nga ang mga antipsychotics, SSRI ug mga stabilizer sa mood adunay mga kabtangan sa antioxidant [206,207,262]. Ang terapyutik nga papel sa adjuvant antioxidants (pananglitan, bitamina C ug E) sa psychiatric disorder nagpabilin nga gipamatud-an sa high-powered randomized clinical trials. Ang N-acetylcysteine ​​​​nagpakita sa labing maayong mga resulta hangtod karon, nga adunay daghang randomized nga mga pagsulay nga kontrolado sa placebo nga nagpakita sa pagkaepektibo niini sa MDD, BPD ug schizophrenia [207].

Dugo�Brain Barrier Dysfunction

Ang BBB nagsiguro sa immune-privileged status sa utok pinaagi sa pagpugong sa pagsulod sa peripheral inflammatory mediators, lakip na ang mga cytokine ug antibodies nga makadaut sa neurotransmission [214,215]. Ang pangagpas sa pagkahugno sa BBB ug ang papel niini sa pipila ka mga pasyente sa psychiatric [60,214,216,217] nahiuyon sa nagkadaghang pagkaylap sa psychiatric comorbidity sa mga sakit nga nalangkit sa dysfunction niini, lakip ang SLE [97], stroke [11],�epilepsy [218] ug autoimmune encephalitides (Table 1). Ang usa ka taas nga �CSF: serum albumin ratio� sa mga pasyente nga adunay MDD ug schizophrenia nagsugyot sa pagtaas sa BBB permeability [214].

Sa usa ka pagtuon (63 psychiatric subjects, 4,100 controls), ang CSF abnormalities nga nagpaila sa BBB-damage nakita sa 41% sa psychiatric subjects (14 MDD ug BPD, 14 schizophrenia), lakip ang intrathecal synthesis sa IgG, IgM, ug/o IgA, malumo nga CSF pleocytosis (5 ngadto sa 8 nga mga selula kada mm3) ug ang presensya sa hangtod sa upat ka IgG oligoclonal bands [216]. Usa ka post-mortem ultrastructural nga pagtuon sa schizophrenia nagpadayag sa BBB ultrasructural abnormalidad sa prefrontal ug visual cortices, nga naglakip sa vacuolar degeneration sa endothelial cells, astroglial-end-foot-proseso, ug thickening ug iregularidad sa basal lamina [60]. Bisan pa, sa kini nga pagtuon, ang mga tagsulat wala magkomento sa potensyal nga kontribusyon sa mga pagbag-o sa postmortem sa ilang mga nahibal-an. Ang laing pagtuon nga nag-imbestigar sa transcriptomics sa BBB endothelial cells sa schizophrenic brains nagpaila sa mahinungdanong mga kalainan sa mga gene nga nag-impluwensya sa immunological function, nga wala makita sa mga kontrol [217].

Oxidation-mediated endothelial dysfunction mahimong makatampo sa pathophysiology sa BBB dysfunction sa psychiatric disorders. Ang dili direkta nga ebidensya gikan sa klinikal ug eksperimento nga mga pagtuon sa depresyon [219] ug, sa usa ka gamay nga gidak-on, sa schizophrenia [220] nagsugyot nga ang dugang nga oksihenasyon mahimong makatampo sa endothelial dysfunction. Ang endothelial dysfunction mahimong magrepresentar sa usa ka gipaambit nga mekanismo nga nag-asoy sa nahibal-an nga asosasyon tali sa depresyon ug sakit sa cardiovascular [219,221], nga mahimong may kalabutan sa pagkunhod sa lebel sa vasodilator NO [221-223]. Gisugyot sa mga eksperimento nga pagtuon nga ang pagkunhod sa lebel sa endothelial NO sa mekanikal nga nalambigit sa pag-uncoupling sa endothelial nitric oxide synthase (eNOS) gikan sa hinungdanon nga co-factor tetrahydrobiopterin (BH4), pagbalhin sa substrate niini gikan sa L-arginine ngadto sa oxygen [224-226]. Ang uncoupled eNOS nagpasiugda sa synthesis sa ROS (pananglitan, superoxide) ug reactive nitrogen species (RNS) (pananglitan, peroxynitrite; usa ka produkto sa interaksyon sa superoxide sa NO) [227] imbes sa NO, nga mosangpot sa oxidation-mediated endothelial dysfunction [ 224-226].

Ang datos sa mananap nagpakita nga ang SSRIs makapasig-uli sa kulang nga endothelial NO nga lebel [219], nga nagsugyot nga ang mga mekanismo sa anti-oxidative mahimong makatampo sa ilang mga epekto sa antidepressant. Sa mga tawo, ang L-methylfolate mahimo’g makapauswag sa mga anti-depressant nga epekto sa SSRIs [228], lagmit pinaagi sa pagtaas sa lebel sa BH4, nga usa ka hinungdanon nga cofactor alang sa eNOS re-coupling-mediated anti-oxidation [229], ingon man alang sa rate. -paglimite sa mga enzyme sa monoamine (nga mao, serotonin, norepinephrine, dopamine) synthesis [228].

Gihiusa, pareho ang bag-o nga trabaho nga nagpasiugda sa papel sa dili managsama nga eNOS-induced oxidative stress sa pathogenesis sa mga sakit sa vascular [230,231] ug angAng mga pagtuon sa epidemiological nga nagtukod sa depresyon isip usa ka independente nga risgo nga hinungdan sa mga patolohiya sa vascular, sama sa stroke ug sakit sa kasingkasing [219,221], nagdugang og dugang nga suporta sa klinikal nga kalabutan sa dili managsama nga eNOS-mediated endothelial oxidative nga kadaot sa depresyon. Bisan pa sa daghang ebidensya alang sa mga abnormalidad sa cytokine sa mga sakit sa psychiatric sa tawo ug ang eksperimento nga datos nga nagpakita nga ang mga proinflammatory cytokine makapakunhod sa ekspresyon sa eNOS [212] ug makadugang sa BBB permeability [215], ang ebidensya sa tawo nga direktang nag-link sa sobra nga proinflammatory cytokine sa eNOS dysfunction ug / o pagkadaot sa BBB mao ang kulang.

Imaging & Pagtambal sa Panghubag Sa Sakit sa Psychiatric

Imaging Neuroinflammation Sa Situ

Sa klinika, ang neuroinflammation imaging mahimong mapamatud-an nga hinungdanon alang sa pag-ila sa subgroup sa mga pasyente nga psychiatric nga adunay neuroinflammation nga lagmit nga motubag nga paborable sa mga immunomodulatory nga terapiya. Dugang pa, ang ingon nga imaging mahimong magtugot sa mga clinician sa pag-monitor sa kalihokan sa sakit nga may kalabotan sa neuroinflammation ug ang tubag niini sa immune therapy sa mga pasyente nga psychiatric. Ang paghubag sa imaging sa utok sa tawo tradisyonal nga nagsalig sa MRI o CT nga pagtan-aw sa sobra nga intravenous contrast agents, nga nagpaila sa lokal nga pagkaguba sa BBB. Ang Gadolinium-enhanced nga MRI usahay nagpakita sa ingon nga pagkahugno sa limbic nga mga rehiyon nga may kalabutan sa emosyonal nga pagproseso sa mga pasyente nga adunay mga sakit sa psychiatric nga tungod sa paraneoplastic o uban pang mga encephalitides [107,109,113]. Sa among nahibal-an, bisan pa, ang abnormal nga pag-uswag wala pa gipakita sa bisan unsang klasikal nga psychiatric disorder [21,214,232], bisan pa sa functional [214,216] ug ultrastructural BBB abnormalities [60].

Bisan kung ang labi ka labi nga neuroinflammation mahimong makita sa vivo sa mga klasikal nga sakit sa psychiatric nagpabilin nga wala mahibal-an. Usa ka maayong teknik mao ang positron emission tomography (PET) gamit ang radiotracers, sama sa C11-PK11195, nga nagbugkos sa translocator protein, nga nailhan kaniadto nga peripheral benzodiazepine receptor, nga gipahayag sa activated microglia [233,234].

Gamit kini nga pamaagi, ang mga pasyente nga adunay schizophrenia gipakita nga adunay mas dako nga microglial activation sa tibuok cortex [235] ug sa hippocampus atol sa acute psychosis [236]. Usa ka pagtuon (14 schizophrenia, 14 kontrol) nakit-an nga walay mahinungdanong kalainan tali sa [11C] DAA1106 nga nagbugkos sa schizophrenia kumpara sa mga kontrol, apan usa ka direktang correlation tali sa [11C] DAA1106 nga nagbugkos ug ang kagrabe sa positibo nga mga sintomas ug gidugayon sa sakit sa schizophrenia [236].

Ang mga imbestigador gikan sa among institusyon migamit sa C11-PK11195 PET aron ipakita ang bi-hippocampal nga panghubag sa usa ka pasyente nga adunay neuropsychiatric dysfunction, lakip ang psychotic MDD, epilepsy, ug anterograde amnesia, nga may kalabutan sa anti-GAD antibodies [237]. Bisan pa, ang PK11195 PET adunay�ubos nga signal-to-noise nga mga kabtangan ug nagkinahanglan og on-site cyclotron.

Tungod niini, ang panukiduki gipahinungod sa pagpalambo sa gipaayo nga translocator protein ligand alang sa PET ug SPECT. Ang umaabot nga high-powered post-mortem nga mga tisyu sa utok nga mga pagtuon nga naggamit sa pag-ihap sa protina nga gitumong sa pagpatin-aw sa metaboliko ug makapahubag nga mga agianan, CNS cytokines ug sa ilang mga binding receptors, sa psychiatric disorders gikinahanglan aron mapauswag ang atong pagsabot sa autoimmune pathophysiology.

Ang Papel sa Anti-inflammatory Drugs Sa Psychiatric Disorders

Daghang mga pagtuon sa tawo ug hayop nagsugyot nga ang pipila nga mga tambal nga anti-makapahubag mahimo’g adunay usa ka hinungdanon nga dugang nga papel sa pagtambal sa mga sakit sa psychiatric (Table 3). Ang kasagarang mga tambal mao ang cyclooxygenase inhibitors (Table 3) [238-245], minocycline (Table 3) [240-245], omega-3 fatty acids [246,247], ug neurosteroids [248].

Daghang mga pagtuon sa tawo nagpakita nga ang COX-2 inhibitors makapaayo sa mga sintomas sa psychiatric sa MDD, BPD, schizophrenia ug OCD (Table 3) [248]. Sa kasukwahi, ang adjunctive nga pagtambal sa non-selective COX-inhibitors (nga mao, non-steroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs)) mahimong makapakunhod sa kaepektibo sa SSRIs [249,250]; duha ka dagkong mga pagsulay nagtaho nga ang pagkaladlad sa NSAIDs (apan dili sa pinili nga COX-2 inhibitors o salicylates) nalangkit sa usa ka mahinungdanon nga pagsamot sa depresyon sa usa ka sub-set sa mga partisipante sa pagtuon [249,250].

Sa unang pagsulay, nga naglambigit sa 1,258 ka depressed nga mga pasyente nga gitambalan sa citalopram sulod sa 12 ka semana, ang rate sa kapasayloan mas ubos kaayo niadtong mikuha ug NSAIDs labing menos kausa nga may kalabotan niadtong wala (45% versus 55%, O 0.64, P = 0.0002) [249]. Ang uban nga pagsulay, nga naglambigit sa 1,545 MDD nga mga sakop, nagpakita nga ang rate sa pagtambal nga resistensya sa pagtambal labi ka taas sa mga nagkuha mga NSAID (OR 1.55, 95% CI 1.21 hangtod 2.00) [231]. Ang nagkagrabe nga depresyon sa mga grupo sa NSAID mahimong dili mekanikal nga nalambigit sa NSAID therapy apan sa baylo nga may kalabutan sa co-existing chronic medikal nga mga kondisyon [10,12-18] nga nagkinahanglan og long-term NSAIDs ug nga nahibal-an nga independente nga nakig-uban sa. dugang nga risgo sa pagtambal-resistant depression [249,251]. Ang umaabot nga mga pagtuon nga nagsusi sa epekto sa mga NSAID sa depresyon ug pagtubag sa mga antidepressant sa mga tawo gikinahanglan.

Sa uban pang mga eksperimento nga mga pagtuon nga naggamit sa mga paradigma sa acute-stress aron mapukaw ang usa ka kahimtang nga sama sa depresyon sa mga ilaga, ang citalopram nagdugang TNF-?, IFN-?, ug p11 (molecular factor nga nalambigit sa depressive nga kinaiya sa mga hayop) sa frontal cortex, samtang ang NSAID ibuprofen. mikunhod kini nga mga molekula; Ang mga NSAID usab nagpahinay sa mga antidepressant nga epekto sa SSRIs apan dili sa ubang mga antidepressant [249]. Kini nga mga nahibal-an nagsugyot nga ang proinflammatory cytokines mahimo nga magkasumpaki nga adunay mga epekto nga antidepressant bisan pa sa daghang ebidensya gikan sa.sukwahi sa mga pagtuon sa tawo (sama sa gisusi sa ibabaw), nga mahimong maminusan sa mga NSAID [249]. Dili mokubos sa duha ka mga konsiderasyon mahimong mag-asoy niining dayag nga paradox: 1) ubos sa pipila ka mga kondisyon sa eksperimento, ang mga proinflammatory cytokines nalangkit sa usa ka neuroprotective nga papel, [251; (para�pananglitan, IFN-? sa ubos nga lebel mahimong mag-aghat sa neuroprotective microglia (Figure 2) [163,166,251]); ug 2) kung kini nga mga tubag nga nakita sa konteksto sa usa ka grabe nga stress paradigm sa usa ka modelo sa hayop magamit sa endogenous MDD sa mga tawo nagpabilin nga dili klaro [251].

Ang mga therapeutic effect sa COX-2 inhibitors sa psychiatric disorders mahimong maglakip sa modulasyon sa biosynthesis sa COX-2-derived prostaglandin, lakip na ang proinflammatory PGE2 ug antiinflammatory 15-deoxy-?12,14-PGJ2 (15d-PGJ2) [252,253]. Ang COX-2 inhibitors makapakunhod sa PGE2-mediated inflammation, nga mahimong makatampo sa pathophysiology sa psychiatric disorders [252,253]. Mahimo usab nila nga usbon ang lebel nga 15d-PGJ2, ug ang kalihokan sa nuclear receptor nga peroxisome proliferator-activated nuclear receptor gamma (PPAR-?) [252,253].

Daghang mga pagtuon nagsugyot nga ang 15d-PGJ2 ug ang nukleyar nga receptor nga PPAR-? mahimong magsilbing biological marker alang sa schizophrenia [253]. Sa mga pasyente nga schizophrenic, ang lebel sa serum PGE2 misaka, samtang ang lebel sa serum sa 15d-PGJ2 mikunhod, sama sa ekspresyon sa nukleyar nga receptor nga PPAR-? sa PBMC [252]. Samtang ang COX-2 inhibitors mahimong limitahan ang posibleng mapuslanong antiinflammatory effects sa COX-2 dependent �15d-PGJ2/PPAR-? path-way�, sila mahimong mapuslanon nga makunhuran ang makadaot nga mga epekto niini, lakip ang 1) ang dugang nga peligro alang sa myocardial infarction ug pipila nga mga impeksyon (pananglitan, cytomegalovirus ug Toxoplasma gondii) sa mga pasyente nga schizophrenic [254] ug 2) ang mga pro-apoptotic nga epekto niini naobserbahan sa tissue sa kanser sa tawo ug mananap [255]. Ang ubang mga potensyal nga mekanismo sa COX-2 inhibitors therapeutic effects mahimong maglakip sa ilang abilidad sa pagpakunhod sa proinflammatory cytokine nga lebel [163], limitahan ang quinolinic acid excitotoxicity (sama sa MDD) ug pagkunhod sa lebel sa KYNA (sama sa schizophrenia) [128].

Ang Minocycline mahimong epektibo sa psychiatric disorders (Table 3) [248]. Ang in vitro data nagsugyot nga ang minocycline makapugong sa MAP, cytokine secretion, COX-2/PGE-2 nga ekspresyon, ug inducible nitric oxide synthase [256]. Ang Minocycline mahimo usab nga makapugong sa dysregulated glutamatergic ug dopaminergic neurotransmission [256].

Ang pagka-epektibo sa Omega-3 fatty acid sa mga sakit sa psychiatric dili klaro [248]. Sa usa ka 2011 meta-analysis sa 15 randomized-controlled trials (916 MDD), omega-3 supplements nga adunay eicosapentaenoic acid? adjunctive therapy sa SRIs (P <60) [200]. Ang usa ka misunod nga meta-analysis, bisan pa niana, mihinapos nga walay mahinungdanon nga kaayohan sa omega-2,200 fatty acids sa depresyon ug nga ang giingong kaepektibo resulta lamang sa pagpatik sa bias [0.001]. Usa ka 246 meta-analysis sa 3 randomized-controlled nga mga pagsulay lakip na ang 247 BPD nga mga partisipante nakit-an nga ang depressive, apan dili manic, mga simtomas nga kamahinungdanon milambo sa mga randomized sa omega-2012 fatty acids kalabot sa mga nagkuha sa placebo (Hedges g 5, P = 291) [3]. Sa usa ka randomized controlled trial sa schizophrenic nga mga subject nga gisundan sa 0.34 nga mga bulan, ang positibo ug negatibo nga mga marka sa sintomas mikunhod pag-ayo sa mga partisipante sa 0.025 nga randomized ngadto sa long-chain omega-257 (12 g/adlaw sulod sa 66 ka semana; P = 3 ug 1.2, matag usa) [12]; ang�Ang mga tigsulat mihinapos nga ang omega-3 nga pagdugang sa panahon sa sayo nga kurso sa schizophrenia mahimo usab nga makapugong sa pagbalik ug pag-uswag sa sakit [258].

Usa ka 2012 nga meta-analysis sa pito ka randomized-controlled nga mga pagsulay nga nag-assess sa omega-3 augmentation sa 168 schizophrenic nga mga pasyente wala'y nakita nga kaayohan sa pagtambal [259]. Ang mga tagsulat niini nga meta-analysis espesipikong nag-ingon nga walay konklusyon nga mahimo bahin sa pagpugong sa pagbalik o pag-uswag sa sakit nga mga endpoint [259]. Ang mga datos sa eksperimento nagsugyot nga ang eicosapentaenoic acid ug docosahexaenoic acid nagpataliwala sa ilang mga antiinflammatory effect pinaagi sa pagpasiugda sa synthesis sa mga resolvins ug protectins, nga makapugong sa leukocyte infiltration ug makapakunhod sa produksyon sa cytokine [248].

Ang mga neurosteroid, lakip ang pregnenolone ug ang downstream metabolite nga allopregnanolone, mahimong adunay mapuslanon nga papel sa pipila ka mga sakit sa psychiatric [248,260]. Sa MDD, daghang mga pagtuon ang nakit-an nga mikunhod ang lebel sa plasma / CSF allopregnanolone nga adunay kalabotan sa kagrabe sa sintomas, nga na-normalize pagkahuman sa malampuson nga pagtambal sa pipila nga mga antidepressant (pananglitan, SSRI), ug electroconvulsive therapy [261]. Sa schizophrenia, ang lebel sa pregnenolone sa utok mahimong mausab [248] ug ang lebel sa serum allopreggnanolone mahimong motaas human sa pipila ka antipsychotic nga mga tambal (pananglitan, clozapine ug olanzapine) [260]. Sa tulo ka randomized-controlled nga mga pagsulay (100 schizophrenia (gipundok); gidugayon sa pagtambal, gibana-bana nga siyam ka semana) positibo, negatibo, ug panghunahuna nga mga simtomas, ingon man ang extrapyramidal nga mga epekto sa antipsychotics nga miuswag pag-ayo sa usa o labaw pa nga mga pagsulay sa mga randomized sa pregnenolone kalabot sa mga nakadawat sa placebo [248]. Sa usa ka pagsulay, ang pag-uswag gipadayon sa dugay nga pagtambal sa pregnenolone [248]. Ang Pregnenolone mahimong mag-regulate sa cognition ug pamatasan pinaagi sa pagpakusog sa function sa NMDA ug GABAA receptors [248]. Dugang pa, ang allopregnanolone mahimong adunay neuroprotective ug antiinflammatory effects [248]. Dugang nga mga pagtuon sa RCT ang gikinahanglan aron makumpirma ang mapuslanon nga papel sa mga neuroactive steroid sa sayo nga pagsugod sa mga sakit sa psychiatric sa mga tawo.

Naghulat kami sa mga resulta sa daghang nagpadayon nga mga pagsulay sa klinika nga nag-imbestiga sa mga terapyutik nga epekto sa ubang mga anti-inflammatory agent, lakip ang salicylate, usa ka tigpugong sa NF-?B (NCT01182727); acetylsalicylic acid (NCT01320982); pravastatin (NCT1082588); ug dextromethorphan, usa ka non-competitive nga NMDAR antagonist nga mahimong limitahan ang dopaminergic neuronal injury nga gipahinabo sa panghubag (NCT01189006).

Mga Estratehiya sa Pagtambal sa Umaabot

Bisan tuod ang kasamtangang immune therapies (pananglitan, IVIG, plasmapheresis, corticosteroids ug immunosuppressive agents) sagad epektibo sa pagtambal sa mga autoimmune encephalitides diin ang panghubag kay acute, grabe ug kasagaran sa adaptive nga gigikanan, ang pagka-epektibo niini sa classical psychiatric disorders diin ang panghubag maoy talamak,�labi ka malumo, ug kadaghanan sa kinaiyanhon nga gigikanan, limitado [2]. Ang pag-uswag sa mga nobela nga terapyutik kinahanglan nga magpunting sa pagbag-o sa pagkawala sa glial [46,138], pagpaubos sa pag-regulate sa makadaot nga MAP, samtang ang pag-optimize sa endogenous neuroprotective T regs ug mapuslanon nga MAP, imbes nga wala’y gipili nga pagpugong sa panghubag sama sa nahitabo sa karon nga mga immunosuppressive nga ahente. Dugang pa, ang pag-uswag sa kusgan nga co-adjuvant antioxidants nga makabalik sa oxidative injury sa psychiatric disorders gikinahanglan.

konklusyon

Ang autoimmunity mahimong hinungdan sa daghang mga sakit sa neuropsychiatric nga mahimo’g sa sinugdan adunay mga nahilit nga sintomas sa psychiatric. Ang kinaiyanhon nga panghubag / autoimmunity mahimong may kalabutan sa pathogenesis sa mga sintomas sa psychiatric sa usa ka subset sa mga pasyente nga adunay mga klasikal nga sakit sa psychiatric. Ang kinaiyanhon nga paghubag mahimo nga mekanikal nga nalambigit sa tradisyonal nga monoaminergic ug glutamatergic nga mga abnormalidad ug dugang nga kadaot sa oxidative nga gitaho sa mga sakit sa psychiatric.

Souhel Najjar1,5*, Daniel M Pearlman2,5, Kenneth Alper4, Amanda Najjar3 ug Orrin Devinsky1,4,5

minubo

3-OH-KYN: 3-hydroxy-kynurenine; ?7nAchR: Alpha 7 nicotinic acetylcholine receptors; AMPAR: Amino-3-hydroxy-5-methyl-l-4-isoxazolepropionic acid receptors; APC: Antigen presenting cell; BBB: babag sa utok sa dugo;
BH4: Tetrahydrobiopterin; BPD: Bipolar disorder; CI: Agwat sa pagsalig;
CNS: Sentral nga sistema sa nerbiyos; COX-2: Cyclooxegenase-2; CSF: Cerebrospinal fluid; DSM-IV: Diagnostic ug Statistical Manual sa Mental Disorders 4th Edition; EAATs: Excitatory amino acid transporters; eNOS: Endothelial nitric oxide synthase; GABAB: Gamma aminobutyric acid-beta; GAD: Glutamic acid decarboxylase; GFAP: Glial fibrillary acidic nga protina; GLX: 1H MRS nga makit-an nga glutamate, glutamine, gamma aminobutyric acid composite;
IDO: Indoleamine 2,3-dioxygenase; Ig: Immunoglobulin; IL: Interleukin; IL-1RA: Interleukin 1 receptor antagonist; IFN-?: Interferon gamma;
KAT: Kynurenine aminotransferase; KMO: Kynurenine 3-monooxygenase; KYN: Kynurenine; KYNA: Kynurenic acid; LE: Limbic encephalitis;
LPS: Lipopolysaccharide; MAPA: Microglial pagpaaktibo ug pagdaghan;
MDD: Major depressive disorder; mGluR: Metabotropic glutamate receptor; MHC: II Major histocompatibility complex nga klase nga duha; MRI: Magnetic resonance imaging; MRS: Magnetic resonance spectroscopy; NF-?B: Nuclear factor kappa B; NMDAR: N-methyl-D-aspartate receptor; NR1: Glycine site;
OCD: Obsessive-compulsive disorder; O: Odds ratio; PANDAS: Pediatric neuropsychiatric autoimmune disorder nga nalangkit sa streptococcal infections; PBMC: Peripheral blood mononuclear cells; PET: Positron emission tomography; PFC: Prefrontal cortex; PGE-2: Prostaglandin E2; PPAR-
?: Peroxisome proliferator-activate nuclear receptor gamma; QA: Quinolinic acid; RNS: Reactive nitrogen species; ROS: Reactive oxygen species;
sIL: Matunaw nga interleukin; SLE: Systemic lupus erythematosus; SRI: Serotonin reuptake inhibitor; TNF-?: Tumor necrosis factor alpha; T-regs: CD4+CD25 +FOXP3+ T regulatory cells; TDO: Tryptophan-2,3-dioxygenase; Th: T-katabang; VGKC: Voltage-gated potassium channel; XAG-: Glutamate aspartate transporter; Xc-: Sodium-independent nga astroglial glutamate/cystine
antiporter nga sistema

Kaatbang nga mga Pamahayag

Ang mga tagsulat nagpahayag nga wala sila'y nakigkompetensya nga interes.

Mga Awtor��Mga Kontribusyon
Ang SN ug DMP naghimo sa usa ka halapad nga pagrepaso sa literatura, gihubad nga datos, giandam ang manuskrito, mga numero, ug mga lamesa. Giandam sa KA ang seksyon nga may kalabotan sa mga mekanismo sa oxidative ug nakatampo sa mga pagbag-o sa manuskrito. AN ug OD kritikal nga gibag-o ug gipaayo ang disenyo ug kalidad sa manuskrito. Gibasa ug giaprobahan sa tanang tagsulat ang kataposang manuskrito.

mga sakripisyo

Among gipasalamatan si Dr. Josep Dalmau, MD, PhD, Tracy Butler, MD, ug David Zazag, MD, PhD, alang sa paghatag sa ilang kahanas sa autoimmune encephalitides, neuroinflammation imaging, ug neuropathology, matag usa.

Mga Detalye sa Awtor

1 Departamento sa Neurology, New York University School of Medicine, 550 First Avenue, New York, NY 10016, USA. 2Geisel School of Medicine sa Dartmouth, The Dartmouth Institute for Health Policy and Clinical Practice, 30 Lafayette Street, HB 7252, Lebanon, NH 03766, USA. 3Departamento sa Patolohiya, Dibisyon sa Neuropathology, New York University School of Medicine, 550 First Avenue, New York, NY 10016, USA. 4Departamento sa Psychiatry, New York University School of Medicine, New York, NY, USA. 5New York University Comprehensive Epilepsy Center, 550 First Avenue, New York, NY 10016, USA.