Ang Mitumaw nga Papel Sa Nrf2 Sa Mitochondrial Function

Ang mga oxidant sa kasagaran gihimo sa usa ka kontrolado nga paagi aron makontrol ang hinungdanon nga mga proseso sa lawas sa tawo, lakip ang cell division, panghubag, immune function, autophagy, ug pagtubag sa stress. Bisan pa, ang dili makontrol nga produksiyon niini nga mga oxidant mahimong makatampo sa oxidative stress, nga mahimong makaapekto sa cellular function, nga modala ngadto sa kalamboan sa toxicity, laygay nga sakit ug kanser. Ang mga mekanismo sa pagpanalipod sa antioxidant sa lawas sa tawo gi-regulate sa usa ka serye sa hinungdanon nga mga agianan nga nagkontrol sa tubag sa cell sa mga oxidant. Ang nukleyar nga hinungdan nga erythroid 2-related nga butang, o nailhan nga Nrf2, usa ka nag-uswag nga regulator sa cellular resistance sa mga oxidant. Ang katuyoan sa artikulo sa ubos mao ang paghisgot ug pagpakita sa mitumaw nga papel sa Nrf2 sa mitochondrial function.

abstract

Ang transcription factor NF-E2 p45-related factor 2 (Nrf2; gene name NFE2L2) nagtugot sa pagpahiangay ug pagkaluwas ubos sa mga kondisyon sa stress pinaagi sa pag-regulate sa gene nga ekspresyon sa lain-laing mga network sa cytoprotective proteins, lakip na ang antioxidant, anti-inflammatory, ug detoxification enzymes usab isip mga protina nga nagtabang sa pag-ayo o pagtangtang sa nadaot nga mga macromolecule. Ang Nrf2 adunay importante nga papel sa pagmentinar sa cellular redox homeostasis pinaagi sa pag-regulate sa biosynthesis, paggamit, ug pagbag-o sa glutathione, thioredoxin, ug NADPH ug pinaagi sa pagkontrolar sa produksyon sa reactive oxygen species pinaagi sa mitochondria ug NADPH oxidase. Ubos sa mga kondisyon sa homeostatic, ang Nrf2 makaapekto sa potensyal sa mitochondrial membrane, fatty acid oxidation, pagkabaton sa substrates (NADH ug FADH2 / succinate) alang sa respiration, ug ATP synthesis. Ubos sa mga kondisyon sa stress o growth factor stimulation, ang pagpaaktibo sa Nrf2 mosumpo sa dugang nga reactive oxygen species nga produksyon sa mitochondria pinaagi sa transcriptional upregulation sa uncoupling protein 3 ug nag-impluwensya sa mitochondrial biogenesis pinaagi sa pagpadayon sa lebel sa nuclear respiratory factor 1 ug peroxisome proliferator-activated receptor? coactivator 1?, ingon man pinaagi sa pagpasiugda sa purine nucleotide biosynthesis. Ang mga activator sa Pharmacological Nrf2, sama sa natural nga isothiocyanate sulforaphane, nagpugong sa oxidant-mediated nga pag-abli sa mitochondrial permeability transition pore ug mitochondrial swelling. Katingad-an, ang usa ka sintetikong 1,4-diphenyl-1,2,3-triazole compound, nga orihinal nga gidisenyo isip Nrf2 activator, nakit-an nga nagpasiugda sa mitophagy, sa ingon nakatampo sa kinatibuk-ang mitochondrial homeostasis. Busa, ang Nrf2 usa ka prominenteng magdudula sa pagsuporta sa structural ug functional nga integridad sa mitochondria, ug kini nga papel ilabinang mahinungdanon ubos sa mga kondisyon sa tensiyon.

keywords: Bioenergetics, Cytoprotection, Keap1, Mitochondria, Nrf2, Free radicals

Talalupangdon nga mga Punto

• Ang Nrf2 adunay hinungdanon nga papel sa pagpadayon sa cellular redox homeostasis.
• Ang Nrf2 makaapekto sa potensyal sa mitochondrial membrane ug ATP synthesis.
• Ang Nrf2 nag-impluwensya sa mitochondrial fatty acid oxidation.
• Gisuportahan sa Nrf2 ang structural ug functional nga integridad sa mitochondria.
• Ang Nrf2 activators adunay mapuslanon nga mga epekto kung ang mitochondrial function makompromiso.

Pasiuna

Ang transcription factor NF-E2 p45-related factor 2 (Nrf2; gene name NFE2L2) nag-regulate sa pagpahayag sa mga network sa mga gene nga nag-encode sa mga protina nga adunay lainlain nga cytoprotective nga mga kalihokan. Ang Nrf2 mismo kontrolado una sa lebel sa kalig-on sa protina. Ubos sa basal nga mga kondisyon, ang Nrf2 usa ka mubo nga kinabuhi nga protina nga gipailalom sa padayon nga ubiquitination ug proteasomal degradation. Adunay tulo ka nahibal-an nga ubiquitin ligase system nga nakatampo sa pagkadaot sa Nrf2. Sa kasaysayan, ang unang negatibo nga regulator sa Nrf2 nga nadiskobrehan mao ang Kelch-like ECH-associated protein 1 (Keap1) [1], usa ka substrate adapter protein alang sa Cullin 3 (Cul3) / Rbx1 ubiquitin ligase [2], [3], [ 4]. Ang Keap1 naggamit sa usa ka episyente kaayo nga cyclic nga mekanismo sa pag-target sa Nrf2 alang sa ubiquitination ug proteasomal degradation, diin ang Keap1 padayon nga gibag-o, nga nagtugot sa cycle nga magpadayon (Fig. 1A) [5]. Ang Nrf2 gipailalom usab sa degradasyon nga gipataliwad-an sa glycogen synthase kinase (GSK) 3/?-TrCP-dependent Cul1-based ubiquitin ligase [6], [7]. Labing bag-o lang, gitaho nga, sa panahon sa mga kondisyon sa endoplasmic reticulum stress, ang Nrf2 kay ubiquitinated ug degraded sa usa ka proseso nga gipataliwala sa E3 ubiquitin ligase Hrd1 [8].

Dugang sa pagserbisyo isip ubiquitin ligase substrate adapter protein, ang Keap1 mao usab ang sensor alang sa usa ka halapad nga han-ay sa gagmay nga molekula nga mga activator sa Nrf2 (gitawag nga mga inducers) [9]. Gibabagan sa mga inducers ang siklo sa Keap1-mediated degradation sa Nrf2 pinaagi sa kemikal nga pagbag-o sa piho nga mga residu sa cysteine ​​sulod sa Keap1 [10], [11] o pinaagi sa direktang pagsamok sa Keap1: Nrf2 binding interface [12], [13]. Tungod niini, ang Nrf2 dili degraded, ug ang transcription factor natipon ug gibalhin ngadto sa nucleus (Fig. 1B), diin kini nagporma og heterodimer nga adunay gamay nga protina sa Maf; nagbugkos sa antioxidant-response nga mga elemento, ang upstream regulatory regions sa iyang target nga mga gene; ug gisugdan ang transkripsyon [14], [15], [16]. Ang baterya sa mga target sa Nrf2 naglangkob sa mga protina nga adunay lainlaing mga function sa cytoprotective, lakip ang mga enzyme sa xenobiotic metabolism, mga protina nga adunay antioxidant ug anti-inflammatory function, ug proteasomal subunits, ingon man mga protina nga nag-regulate sa cellular redox homeostasis ug nag-apil sa intermediary metabolism.

Nrf2: usa ka Master Regulator sa Cellular Redox Homeostasis

Ang function sa Nrf2 ingon usa ka master regulator sa cellular redox homeostasis kaylap nga giila. Ang ekspresyon sa gene sa catalytic ug sa regulatory subunits sa ?-glutamyl cysteine ​​​​ligase, ang enzyme nga nag-catalyze sa rate-limiting nga lakang sa biosynthesis sa pagkunhod sa glutathione (GSH), direktang gi-regulate sa Nrf2 [17]. Ang xCT subunit sa sistema xc-, nga nag-import sa cystine ngadto sa mga selula, usa usab ka direkta nga transcriptional nga target sa Nrf2 [18]. Sa selula, ang cystine moagi sa pagkakabig ngadto sa cysteine, usa ka pasiuna sa biosynthesis sa GSH. Dugang pa sa papel niini sa GSH biosynthesis, ang Nrf2 naghatag og paagi alang sa pagmentinar sa glutathione sa pagkunhod niini pinaagi sa coordinated transcriptional regulation sa glutathione reductase 1 [19], [20], nga nagpamenos sa oxidized glutathione ngadto sa GSH gamit ang pagkunhod sa mga katumbas gikan sa NADPH . Ang gikinahanglan nga NADPH gihatag sa upat ka punoan nga NADPH-generating enzymes, malic enzyme 1 (ME1), isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1), glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD), ug 6-phosphogluconate dehydrogenase (PGD), nga tanan transcriptionally regulated sa bahin sa Nrf2 (Fig. 2) [21], [22], [23], [24]. Katingad-an, ang Nrf2 usab nag-regulate sa inducible gene expression sa cytosolic, microsomal, ug mitochondrial nga mga porma sa aldehyde dehydrogenase [25], nga naggamit sa NAD (P) + isip usa ka cofactor, nga nagpatungha sa NAD (P) H. Sa tinuud, ang lebel sa NADPH ug ang NADPH / NADP + ratio mas ubos sa mga embryonic fibroblast nga nahimulag gikan sa Nrf2-knockout (Nrf2-KO) nga mga ilaga kumpara sa mga selula gikan sa ilang wild-type (WT) nga mga katugbang, ug ang lebel sa NADPH mikunhod sa Nrf2 knockdown sa mga linya sa selula sa kanser nga adunay aktibo nga Nrf2 [26]. Sama sa gipaabot, ang lebel sa GSH mas ubos sa mga selula diin ang Nrf2 nabalda; Sa kasukwahi, ang pagpaaktibo sa Nrf2 pinaagi sa genetic o pharmacological nga paagi nagdala ngadto sa GSH upregulation [27], [28], [29]. Importante, ang Nrf2 usab nag-regulate sa gene nga ekspresyon sa thioredoxin [30], [31], [32], thioredoxin reductase 1 [28], [29], [32], [33], ug sulfiredoxin [34], nga hinungdanon. alang sa pagkunhod sa oxidized protein thiols.

Tungod sa mahinungdanong papel sa Nrf2 isip master regulator sa cellular redox homeostasis, dili ikatingala nga, kon itandi sa WT cells, ang lebel sa reactive oxygen species (ROS) mas taas sa mga selula diin ang Nrf2 nabalda (Nrf2-KO) [35]. Kini nga kalainan labi ka makapakurat sa hagit sa mga ahente nga hinungdan sa stress sa oxidative. Dugang pa, ang mga selula nga kulang sa Nrf2 mas sensitibo sa toxicity sa mga oxidant sa nagkalain-laing matang ug dili mapanalipdan sa Nrf2 inducers, nga, ubos sa sama nga mga kondisyon, naghatag og episyente ug dugay nga panalipod sa WT cells [29], [36] , [37]. Gawas pa sa kinatibuk-ang cellular redox homeostasis, ang Nrf2 kritikal usab alang sa pagpadayon sa mitochondrial redox homeostasis. Sa ingon, kung itandi sa WT, ang kinatibuk-ang mitochondrial NADH pool labi nga nadugangan sa Keap1-KO ug mahinuklugong mikunhod sa Nrf2-KO nga mga selula [35].

Gamit ang live cell imaging, bag-ohay lang nga gimonitor namon ang mga rate sa produksiyon sa ROS sa panguna nga glioneuronal cocultures ug mga hiwa sa tisyu sa utok nga nahimulag gikan sa WT, Nrf2-KO, o Keap1-knockdown (Keap1-KD) nga mga ilaga [38]. Sama sa gipaabut, ang rate sa produksiyon sa ROS mas paspas sa mga selula ug tisyu sa Nrf2-KO kumpara sa ilang mga katugbang sa WT. Bisan pa, gihimo namon ang wala damha nga obserbasyon nga, kung itandi sa WT, ang mga selula sa Keap1-KD adunay mas taas nga rate sa produksiyon sa ROS, bisan kung ang kadako sa kalainan tali sa WT ug Keap1-KD genotypes mas gamay kaysa sa taliwala sa WT ug Nrf2-KO . Gisusi dayon namo ang lebel sa mRNA sa NOX2 ug NOX4, ang mga catalytic subunits sa duha ka NADPH oxidase (NOX) isoforms nga nalambigit sa patolohiya sa utok, ug nakit-an nga ang NOX2 mahinuklugong nadugangan ubos sa kondisyon sa Nrf2 deficiency, samtang ang NOX4 gi-upregulated sa dihang Nrf2 constitutively activate, bisan pa sa usa ka gamay nga gidak-on. Sa quantitatively, ang kadako sa upregulation sa mga selula ug mga tisyu gikan sa mutant nga mga ilaga susama sa katugbang nga pagtaas sa produksyon sa ROS [38]. Makapainteres, dili lamang ang Nrf2 ang nag-regulate sa NADPH oxidase, apan ang ROS nga gihimo sa NADPH oxidase maka-activate sa Nrf2, ingon sa gipakita sa pulmonary epithelial cells ug cardiomyocytes [39], [40]. Dugang pa, ang usa ka bag-o nga pagtuon nagpakita nga ang NADPH oxidase-dependent activation sa Nrf2 naglangkob sa usa ka importante nga endogenous nga mekanismo alang sa panalipod batok sa mitochondrial nga kadaot ug cell death sa kasingkasing atol sa chronic pressure overload [41].

Dugang pa sa catalytic nga kalihokan sa NADPH oxidase, mitochondrial respiration mao ang lain nga mayor nga intracellular tinubdan sa ROS.Pinaagi sa paggamit sa mitochondria-specific probe MitoSOX, atong gisusi ang kontribusyon sa ROS sa mitochondrial gigikanan ngadto sa kinatibuk-ang ROS produksyon sa nag-unang glioneuronal cocultures nahimulag gikan sa WT, Nrf2-KO, o Keap1-KD nga mga ilaga [38]. Sama sa gipaabut, ang mga selula sa Nrf2-KO adunay mas taas nga rate sa produksiyon sa mitochondrial ROS kaysa WT. Sa pag-uyon sa mga nahibal-an alang sa kinatibuk-ang produksiyon sa ROS, ang mga rate sa produksiyon sa mitochondrial ROS sa Keap1-KD mas taas usab kung itandi sa mga selula sa WT. Importante, ang pag-ali sa complex I nga adunay rotenone hinungdan sa usa ka talagsaong pagtaas sa mitochondrial ROS nga produksyon sa WT ug Keap1-KD nga mga selula, apan walay epekto sa Nrf2-KO nga mga selula. Sukwahi sa gipaabot nga pagtaas sa produksyon sa mitochondrial ROS sa mga selula sa WT human sa pagdugang sa pyruvate (aron mapalambo ang pagkaanaa sa NADH, pagdugang sa potensyal sa mitochondrial membrane, ug pag-normalize sa respiration), ang produksyon sa ROS mikunhod sa Nrf2-KO nga mga selula. Mag-uban, kini nga mga nahibal-an kusganong nagsugyot nga, kung wala ang Nrf2: (i) ang kalihokan sa complex I nadaot, (ii) ang ningdaot nga kalihokan sa complex I tungod sa limitasyon sa mga substrate, ug (iii) ang ningdaot nga kalihokan sa komplikado. I mao ang usa sa mga nag-unang rason alang sa dugang nga mitochondrial ROS produksyon, lagmit tungod sa balihon electron dagan gikan sa complex II.

Ang Nrf2 Nakaapekto sa Potensyal ug Respirasyon sa Mitochondrial Membrane

Ang potensyal sa mitochondrial membrane (??m) usa ka unibersal nga timailhan sa kahimsog sa mitochondrial ug ang metaboliko nga kahimtang sa selula. Sa usa ka himsog nga selula, ??m gimentinar sa mitochondrial respiratory chain. Makapainteres, ang usa ka lig-on nga isotopic nga pag-label nga adunay mga amino acid sa pagtuon nga nakabase sa kultura nga proteomics sa estrogen receptor-negative nontumorigenic human breast epithelial MCF10A cell line nagpakita nga ang mitochondrial electron transport chain component NDUFA4 gi-upregulated sa pharmacological activation (sa sulforaphane) sa Nrf2, samtang ang genetic upregulation sa Nrf2 (sa Keap1 knockdown) mosangpot sa downregulation sa cytochrome c oxidase subunits COX2 ug COX4I1 [42]. Usa ka pagtuon sa proteome sa atay gamit ang two-dimensional gel electrophoresis ug matrix-assisted laser desorption/ionization mass spectrometry nakakaplag nga ang Nrf2 nag-regulate sa ekspresyon sa ATP synthase subunit? [43]. Dugang pa, ang mitochondrial protein DJ-1, nga adunay papel sa pagmentinar sa kalihokan sa complex I [44], gitaho nga nagpalig-on sa Nrf2 [45], [46], bisan kung ang neuroprotective nga epekto sa pharmacological o genetic activation sa Nrf2 independente sa DJ-1 [47]. Bisan pa, ang mga sangputanan niini nga mga obserbasyon alang sa mitochondrial function wala pa masusi.

Sa pag-uyon sa ningdaot nga kalihokan sa complex I ubos sa mga kondisyon sa Nrf2 deficiency, ang basal m mas ubos sa Nrf2-KO mouse embryonic fibroblasts (MEFs) ug kultura nga primary glioneuronal cells kon itandi sa ilang WT counterparts (Fig. 3, inset) [35]. Sa kasukwahi, ang basal m mas taas kung ang Nrf2 kay genetically constitutively upregulated (pinaagi sa knockdown o knockout sa Keap1). Kini nga mga kalainan sa ??m taliwala sa mga genotype nagpakita nga ang pagginhawa apektado sa kalihokan sa Nrf2. Sa pagkatinuod, ang pagtimbang-timbang sa konsumo sa oxygen sa basal nga estado nagpadayag nga, kon itandi sa WT, ang konsumo sa oxygen mas ubos sa Nrf2-KO ug Keap1-KO MEFs, sa ~ 50 ug ~ 35%, matag usa.

Kini nga mga kalainan sa m ug respirasyon sa taliwala sa mga genotypes makita sa rate sa paggamit sa mga substrate alang sa mitochondrial respiration. Paggamit sa substrates alang sa tricarboxylic acid (TCA) cycle (malate/pyruvate, nga sa baylo nagdugang sa produksyon sa complex I substrate NADH) o methyl succinate, usa ka substrate alang sa complex II, hinungdan sa usa ka stepwise nga pagtaas sa ??m sa duha WT ug Keap1-KD neurons, apan ang rate sa pagtaas mas taas sa Keap1-KD cells. Labaw sa tanan, ang mga porma sa tubag niini nga TCA cycle substrates lahi sa taliwala sa duha ka genotypes, diin ang paspas nga pagtaas sa m sa Keap1-KD nga mga selula sa substrate pagdugang gisundan sa usa ka dali nga pagtulo imbes sa usa ka patag, nga nagsugyot sa usa ka talagsaon nga. paspas nga pagkonsumo sa substrate. Kini nga mga nahibal-an nahiuyon sa labi ka ubos (sa 50-70%) nga lebel sa malate, pyruvate, ug succinate nga naobserbahan pagkahuman sa usa ka oras nga pulso sa [U-1C13] glucose sa Keap6-KO kumpara sa WT MEF mga selula [1]. Sa Nrf24-KO nga mga neuron, ang pyruvate lamang ang makahimo sa pagdugang sa m, samtang ang malate ug methyl succinate hinungdan sa malumo nga depolarization. Ang epekto sa Nrf2 sa produksyon sa mitochondrial substrate daw mao ang nag-unang mekanismo diin ang Nrf2 makaapekto sa mitochondrial function. Ang mitochondrial NADH redox index (ang balanse tali sa konsumo sa NADH pinaagi sa complex I ug produksyon sa NADPH sa TCA cycle) mas ubos sa Nrf2-KO nga mga selula kon itandi sa ilang WT nga mga katugbang, ug dugang pa, ang mga rate sa pagbag-o sa mga pool sa Ang NADH ug FADH2 human sa pagdili sa complex IV (pinaagi sa paggamit sa NaCN) mas hinay sa mutant cells.

Sa mitochondria nga nahimulag gikan sa utok sa murine ug atay, ang supplementation sa mga substrate alang sa complex I o alang sa complex II nagdugang sa rate sa konsumo sa oxygen nga mas kusog sa dihang ang Nrf2 gi-activate ug dili kaayo episyente kung ang Nrf2 nabalda [35]. Busa, ang malate nag-aghat sa mas taas nga rate sa konsumo sa oxygen sa Keap1-KD kumpara sa WT, apan ang epekto niini mas huyang sa Nrf2-KO mitochondria. Sa susama, sa presensya sa rotenone (kon ang complex I gipugngan), ang succinate nagpalihok sa pagkonsumo sa oksiheno sa mas dako nga gidak-on sa Keap1-KD kon itandi sa WT, samtang ang tubag sa Nrf2-KO mitochondria mikunhod. Dugang pa, ang Nrf2-KO nga nag-unang neuronal nga mga kultura ug mga ilaga mas sensitibo sa toxicity sa complex II inhibitors 3-nitropropionic acid ug malonate, samtang ang intrastriatal transplantation sa Nrf2-overexpressing astrocytes mao ang protective [48], [49]. Sa susama, ang Nrf2-KO nga mga ilaga mas sensitibo sa, samtang ang genetic o pharmacological activation sa Nrf2 adunay protective effects batok, neurotoxicity tungod sa complex I inhibitor 1-methyl-4-phenylpyridinium ion sa 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6, 49-tetrahydropyridine animal model sa Parkinson's disease [50], [51], [52], [53], [54], [55], [56], [57], [58], [59], [60], [61], [XNUMX].

Ang respiratory control ratio (RCR), ang ratio sa State 3 (ADP-stimulated) ngadto sa State 4 respiration (walay ADP present), mikunhod sa pagkawala sa Nrf2, apan ang RCR susama sa Keap1-KD ug WT mitochondria [35]. ]. Ingon nga ang RCR usa ka timailhan sa lebel sa pagdugtong sa kalihokan sa mitochondrial respiratory chain sa oxidative phosphorylation, kini nga pagpangita nagpakita nga ang mas taas nga rate sa respiration sa Keap1-KD mitochondria dili tungod sa uncoupling sa oxidative phosphorylation. Gisugyot pa niini nga ang oxidative phosphorylation mas episyente kung ang Nrf2 gi-aktibo. Ang mas taas nga rate sa respirasyon sa Keap1-KD mitochondria nahiuyon sa mas taas nga lebel sa produksiyon sa mitochondrial ROS [38] tungod kay ang mas taas nga rate sa respiration mahimong mosangpot sa pagtaas sa electron leak. Bisan pa, sa ilawom sa mga kondisyon sa tensiyon sa oxidative, ang pagtaas sa produksiyon sa ROS gikontra sa Nrf2-dependent transcriptional upregulation sa uncoupling protein 3 (UCP3), nga nagdugang sa proton conductance sa mitochondrial inner membrane ug sa ingon gipaubos ang produksiyon sa superoxide [62]. Bag-ohay lang, gipakita nga ang produkto sa lipid peroxidation 4-hydroxy-2-nonenal nagpataliwala sa Nrf2-dependent upregulation sa UCP3 sa cardiomyocytes; Kini mahimo nga labi ka hinungdanon alang sa pagpanalipod sa ilawom sa mga kondisyon sa stress sa oxidative sama sa panahon sa reperfusion sa ischemia [63].

Ang Nrf2 Makaapektar sa Episyente sa Oxidative Phosphorylation ug sa Synthesis sa ATP

Sa pag-uyon sa epekto sa Nrf2 sa respirasyon, sa utok ug atay mitochondria, ang kakulangan sa Nrf2 moresulta sa pagkunhod sa kahusayan sa oxidative phosphorylation (sumala sa gibanabana sa ratio sa ADP ngadto sa oxygen, nga gigamit alang sa ATP synthesis), samtang ang Nrf2 activation (Keap1). -KD) adunay kaatbang nga epekto [35]. Kung itandi sa WT, ang lebel sa ATP labi ka taas sa mga selyula nga adunay constitutive upregulation sa Nrf2 ug mas ubos kung ang Nrf2 natumba [64] o nabalda [35]. Dugang pa, ang paggamit sa mga inhibitor sa oxidative phosphorylation (oligomycin) o glycolysis (iodoacetic acid) nagpadayag nga ang Nrf2 nagbag-o sa paagi diin ang mga selula makahimo og ATP. Busa, sa WT neurons, oligomycin hinungdan sa usa ka bug-os nga drop sa ATP ug iodoacetic acid walay dugang nga epekto. Talagsaon, sa mga selula sa Nrf2-KO, ang oligomycin nagdugang sa lebel sa ATP, nga unya hinay-hinay, apan hingpit, nahurot sa iodoacetic acid, nga nagpakita nga sa pagkawala sa Nrf2, glycolysis, ug dili oxidative phosphorylation, mao ang nag-unang tinubdan sa produksyon sa ATP. Makapainteres, bisan pa sa dugang nga kahusayan sa oxidative phosphorylation sa Keap1-KD nga mga selula, ang pagdugang sa oligomycin nagresulta sa usa ka ~ 80% nga pagkunhod sa lebel sa ATP, ug ang iodoacetic acid hinungdan sa usa ka dugang nga ~ 20% nga pagkunhod. Busa, ang kakulangan sa Nrf2 o ang constitutive activation niini makapamenos sa kontribusyon sa oxidative phosphorylation ug makadugang sa kontribusyon sa glycolysis ngadto sa synthesis sa ATP. Kini nga epekto labi nga gipahayag kung wala ang Nrf2 ug nahiuyon sa pagsalig sa m sa presensya sa glucose sa medium [35] ug ang pagtaas sa lebel sa glycolytic intermediates (G-6-P, F-6-P , dihydroxyacetone phosphate, pyruvate, ug lactate) human sa knockdown sa Nrf2 [24].

Ang pagtaas sa lebel sa ATP human sa pagpugong sa F1F0-ATPase pinaagi sa oligomycin nagpakita nga kung wala ang Nrf2, ang F1F0-ATPase naglihok isip usa ka ATPase ug dili usa ka ATP synthase, ie, kini naglihok sa reverse. Ang ingon nga pagbag-o sa kalihokan lagmit nagpakita sa panginahanglan sa pagbomba sa mga proton tabok sa sulod nga mitochondrial membrane sa pagsulay nga mapadayon ang ??m, nga hinungdanon alang sa integridad sa pagpaandar niini nga organelle. Ang pagbag-o sa function sa F1F0-ATPase gipamatud-an usab sa naobserbahan nga mitochondrial depolarization sa oligomycin nga administrasyon sa Nrf2-KO nga mga selula, nga sukwahi sa hyperpolarization nga nahitabo sa ilang WT o Keap1-kulang nga mga katugbang [35]. Sa kinatibuk-an, daw ubos sa mga kondisyon sa Nrf2 deficiency ATP ang gihimo sa panguna sa glycolysis, ug kini nga ATP gigamit sa bahin sa F1F0-ATPase aron mapadayon ang ??m.

Ang Nrf2 Nagpauswag sa Mitochondrial Fatty Acid Oxidation

Ang epekto sa kakulangan sa Nrf2 sa ??m labi nga gipahayag kung ang mga selyula gilumlum sa medium nga walay glucose, ug ang ??m mao ang ~ 50% nga mas ubos sa Nrf2-KO kumpara sa mga selula sa WT [35]. Ubos sa mga kondisyon sa kakulangan sa glucose, ang mitochondrial fatty acid oxidation (FAO) usa ka mayor nga tighatag sa mga substrate alang sa respiration ug oxidative phosphorylation, nga nagsugyot nga ang Nrf2 mahimong makaapekto sa FAO. Sa tinuud, ang kahusayan sa FAO alang sa taas nga kadena (C16: 0) saturated fatty acid palmitic acid ug ang mubo nga kadena (C6: 0) hexanoic acid mas taas sa Keap1-KO MEFs ug nahimulag nga mitochondria sa kasingkasing ug atay kaysa sa ilang Ang mga katugbang sa WT, samtang kini mas ubos sa Nrf2-KO nga mga selula ug mitochondria [65]. Kini nga mga epekto usab adunay kalabotan sa mga tawo: sa tinuud, ang mga pagbag-o sa metaboliko nga nagpaila sa labi ka maayo nga panagsama sa FAO sa kalihokan sa siklo sa TCA gitaho nga mahitabo sa mga pagtuon sa interbensyon sa tawo nga adunay mga diyeta nga dato sa glucoraphanin, ang pasiuna sa klasikal nga Nrf2 activator sulforaphane [ 66].

Atol sa unang lakang sa mitochondrial FAO, ang pro-R hydrogen sa ?-carbon nga mga dahon isip usa ka hydride nga makapamenos sa FAD cofactor ngadto sa FADH2, nga sa baylo mobalhin sa mga electron ngadto sa ubiquinone (UbQ) sa respiratory chain, nga sa katapusan makatampo sa produksyon sa ATP . Samtang ang stimulation sa FAO pinaagi sa palmitoylcarnitine sa pagkawala sa glucose maoy hinungdan sa gipaabot nga pagtaas sa lebel sa ATP sa WT ug Keap1-KO nga mga selula, nga ang pagtaas sa ATP mas paspas sa Keap1-KO nga mga selula, ang parehas nga pagtambal walay mga pagbag-o sa ATP sa Nrf2-KO Mga MEF [65]. Gipakita niini nga eksperimento nga, kung wala ang Nrf2, ang FAO gipugngan, ug dugang pa, kini naglambigit sa pagsumpo sa FAO isip usa sa mga hinungdan sa ubos nga lebel sa ATP ubos sa mga kondisyon sa kakulangan sa Nrf2 [35], [64].

Ilabi na, ang mga selula sa 293 T sa tawo diin ang Nrf2 gipahilom adunay ubos nga ekspresyon sa CPT1 ug CPT2 [67], duha ka isoform sa carnitine palmitoyltransferase (CPT), ang rate-limiting enzyme sa mitochondrial FAO. Sa pag-uyon, ang lebel sa mRNA sa Cpt1 mas ubos sa mga atay sa Nrf2-KO kumpara sa WT nga mga ilaga [68]. Ang CPT nag-catalyze sa pagbalhin sa acyl group sa usa ka long-chain fatty acyl-CoA gikan sa coenzyme A ngadto sa l-carnitine ug sa ingon nagtugot sa import sa acylcarnitine gikan sa cytoplasm ngadto sa mitochondria. Bisan kung wala pa kini masusi hangtod karon, posible nga dugang sa mga epekto sa transkripsyon sa ekspresyon sa CPT1, ang Nrf2 mahimo usab nga makaapekto sa pag-obra niini nga enzyme pinaagi sa pagpugong sa lebel sa panguna nga allosteric inhibitor, malonyl-CoA. Kini tungod kay, pinaagi sa usa ka mekanismo nga sa pagkakaron dili klaro, ang Nrf2 nag-regulate sa negatibo nga ekspresyon sa stearoyl CoA desaturase (SCD) [69] ug citrate lyase (CL) [69], [70]. Katingad-an, ang pag-knockout o pagdili sa SCD modala ngadto sa dugang nga phosphorylation ug pagpaaktibo sa AMP-activated protein kinase (AMPK) [71], [72], [73], ug kini mahimong pangagpas nga, kung wala ang Nrf2, ang lebel sa SCD modaghan, sa baylo magpaubos sa kalihokan sa AMPK. Mahimo kini nga dugang nga madugangan sa pagkunhod sa lebel sa protina sa AMPK nga naobserbahan sa mga atay sa Nrf2-KO nga mga ilaga [68], usa ka pagpangita nga nahiuyon sa pagtaas sa lebel sa AMPK, nga gitaho sa mga atay sa Keap1-KD. mga ilaga [74]. Usa ka sangputanan sa pagkunhod sa kalihokan sa AMPK mao ang paghupay sa iyang inhibitory phosphorylation (sa Ser79) sa acetyl-CoA carboxylase (ACC) [75], nga mahimong dugang nga transcriptionally upregulated kung wala ang Nrf2 tungod kay kini gipaubos sa Nrf2 activation [70] ]. Ang taas nga kalihokan sa ACC, inubanan sa upregulated nga ekspresyon sa CL nga makadugang sa produksiyon sa acetyl-CoA, ang substrate alang sa ACC, mahimo nga sa katapusan madugangan ang lebel sa produkto sa ACC, malonyl-CoA. Ang taas nga lebel sa malonyl-CoA makapugong sa CPT, sa ingon makunhuran ang pagdala sa mga fatty acid ngadto sa mitochondria. Sa katapusan, ang Nrf2 positibo nga nag-regulate sa ekspresyon sa CD36 [76], usa ka translocase nga nag-import sa mga fatty acid sa plasma ug mitochondrial membranes. Busa, ang usa ka mekanismo diin ang Nrf2 mahimong makaapekto sa kahusayan sa mitochondrial FAO mao ang pag-regulate sa pag-import sa mga long-chain fatty acid ngadto sa mitochondria.

Gawas pa sa direktang regulasyon sa transkripsyon, ang Nrf2 mahimo usab nga mag-usab sa kahusayan sa mitochondrial FAO pinaagi sa mga epekto niini sa cellular redox metabolism. Mahimong kini ilabi na nga may kalabutan kung ang kalihokan sa Nrf2 ubos o wala, mga kondisyon nga nagbalhin sa cellular redox status ngadto sa oxidized state. Sa tinuud, daghang mga enzyme sa FAO ang giila nga sensitibo sa mga pagbag-o sa redox. Ang usa sa ingon nga enzyme mao ang taas kaayo nga kadena nga acyl-CoA dehydrogenase (VLCAD), nga nag-amot labaw sa 80% sa kalihokan sa dehydrogenation sa palmitoyl-CoA sa mga tisyu sa tawo [77]. Makaiikag, si Hurd et al. Gipakita sa [78] nga ang VLCAD adunay mga residu sa cysteine ​​​​nga makabag-o sa ilang redox nga estado sa pagkaladlad sa nahilit nga mitochondria sa kasingkasing sa ilaga sa H2O2. Dugang pa, ang S-nitrosylation sa murine hepatic VLCAD sa Cys238 nagpauswag sa catalytic efficiency sa enzyme [79], ug lagmit nga ang oksihenasyon sa samang cysteine ​​mahimong adunay kaatbang nga epekto, sa katapusan nagpaubos sa kahusayan sa mitochondrial FAO. Busa posible nga, bisan kung ang lebel sa ekspresyon sa VLCAD dili kaayo lahi sa WT, Nrf2-KO, o Keap1-KO MEFs [65], ang kalihokan sa enzyme sa VLCAD mahimong mubu kung wala ang Nrf2 tungod sa mas taas nga lebel. sa ROS.

Base sa tanan niini nga mga nahibal-an, mahimo nga isugyot nga (Fig. 3): kung wala ang Nrf2, ang lebel sa NADPH mas ubos tungod sa pagkunhod sa ekspresyon sa ME1, IDH1, G6PD, ug PGD. Ang lebel sa pagkunhod sa glutathione mas ubos usab tungod sa pagkunhod sa ekspresyon sa mga enzyme nga miapil sa biosynthesis ug pagbag-o niini ug ang mas ubos nga lebel sa NADPH nga gikinahanglan alang sa pagkakabig sa oxidized ngadto sa pagkunhod sa porma sa glutathione. Ang ubos nga ekspresyon sa ME1 makapakunhod sa pool sa pyruvate nga mosulod sa mitochondria, uban ang glycolysis nga nahimong mayor nga tinubdan sa pyruvate. Ang henerasyon sa NADH mas hinay, nga misangpot sa ningdaot nga kalihokan sa complex I ug nagdugang sa produksyon sa mitochondrial ROS. Ang pagkunhod sa FAD ngadto sa FADH2 mas hinay usab, labing menos sa usa ka bahin tungod sa dili kaayo episyente nga fatty acid oxidation, pagkompromiso sa electron flow gikan sa FADH2 ngadto sa UbQ ug ngadto sa complex III. Tungod kay ang UbQH2 usa ka activator sa succinate dehydrogenase [80], ang pagpahinay sa pagporma niini mahimong makapaubos sa kalihokan sa enzyme sa succinate dehydrogenase. Ang dugang nga lebel sa superoxide ug hydrogen peroxide mahimong makapugong sa komplikado nga II nga kalihokan sa dugang [81]. Ang ubos nga kaepektibo sa fatty acid oxidation nakatampo sa pagkunhod sa pagkaanaa sa substrate alang sa mitochondrial respiration ug paghimo sa ATP sa oxidative phosphorylation. Ingon usa ka mekanismo sa kompensasyon, ang glycolysis gipauswag. Ang ATP synthase naglihok nga balit-ad, isip usa ka ATPase, sa pagsulay sa pagpadayon sa ??m.

Nrf2 ug Mitochondrial Biogenesis

Gikataho nga, kon itandi sa WT, ang mga atay sa Nrf2-KO nga mga ilaga adunay ubos nga mitochondrial content (sumala sa gitino sa ratio sa mitochondrial ngadto sa nukleyar nga DNA); kini dugang nga pagkunhod sa usa ka 24-h nga pagpuasa sa WT ug Nrf2-KO nga mga ilaga; sa kasukwahi, bisan tuod walay kalainan sa WT ubos sa normal nga mga kondisyon sa pagpakaon, ang mitochondrial nga sulod sa mga ilaga nga adunay taas nga Nrf2 nga kalihokan wala maapektuhan sa pagpuasa [82]. Makapainteres, ang suplemento sa Nrf2 activator (R) -?-lipoic acid [83], [84], [85] nagpasiugda sa mitochondrial biogenesis sa 3T3-L1 adipocytes [86]. Duha ka klase sa nukleyar nga transcriptional regulators adunay mga kritikal nga papel sa mitochondrial biogenesis. Ang una nga klase mao ang transcription nga mga hinungdan, sama sa nukleyar nga respiratory factor11 ug 2, nga nagkontrol sa ekspresyon sa mga gene nga nag-encode sa mga subunit sa lima ka mga respiratory complex, mitochondrial translational nga mga sangkap, ug heme biosynthetic enzymes nga na-localize sa mitochondrial matrix [88]. Piantadosi et al. [89] nagpakita nga ang Nrf2-dependent transcriptional upregulation sa nuclear respiratory factor 1 nagpasiugda sa mitochondrial biogenesis ug nanalipod batok sa cytotoxicity sa cardiotoxic anthracycline chemotherapeutic agent doxorubicin. Sa kasukwahi, si Zhang et al. [82] nagtaho nga ang genetic activation sa Nrf2 wala makaapekto sa basal mRNA nga ekspresyon sa nuclear respiratory factor 1 sa murine liver.

Ang ikaduhang klase sa nuclear transcriptional regulators nga adunay kritikal nga mga function sa mitochondrial biogenesis mao ang transcriptional coactivators, sama sa peroxisome proliferator-activated receptor? coactivators (PGC)1? ug 1?, nga nakig-uban sa transcription nga mga hinungdan, ang basal transcriptional ug RNA-splicing machinery, ug histone-modifying enzymes [88], [90], [91]. Ang ekspresyon sa PGC1 nga pamilya sa mga coactivator naimpluwensyahan sa daghang mga signal sa kalikopan. Ang pagtambal sa mga fibroblast sa tawo nga adunay Nrf2 activator sulforaphane hinungdan sa pagtaas sa mitochondrial mass ug induction sa PGC1? ug PGC1? [92], bisan kung ang potensyal nga pagsalig sa Nrf2 wala masusi niini nga pagtuon. Bisan pa, ang mga ilaga sa diabetes diin ang Nrf2 gi-activate sa Keap1 gene hypomorphic knockdown (db/db:Keap1flox/?:Nrf2+/+) o nabalda (db/db:Keap1flox/?:Nrf2?/?) adunay ubos nga hepatic PGC1? lebel sa ekspresyon kay sa pagkontrolar sa mga mananap (db/db:Keap1flox/+:Nrf2+/+) [93]. Wala’y kalainan sa lebel sa mRNA alang sa PGC1? makita sa mga atay sa nondiabetic nga mga ilaga nga WT o Nrf2-KO, samtang kini nga lebel mas ubos sa Nrf2-overexpressing (Keap1-KD ug liver-specific Keap1-KO) nga mga hayop [82]. Talagsaon, ang usa ka 24-h nga pagpuasa nagdugang sa lebel sa PGC1? mRNA sa mga atay sa mga ilaga sa tanan nga mga genotypes, apan ang pagtaas mas dako sa mga atay sa Nrf2-KO kumpara sa WT o Nrf2-overexpressing nga mga ilaga. Kung itandi sa WT, Nrf2-KO nga mga ilaga nga nakasinati og septic infection o acute lung injury tungod sa impeksyon nagpakita sa attenuated transcriptional upregulation sa nuclear respiratory factor 1 ug PGC1? [94], [95]. Mag-uban, kini nga mga obserbasyon nagsugyot nga ang papel sa Nrf2 sa pagpadayon sa lebel sa nukleyar nga respiratory factor 1 ug PGC1? komplikado ug nahimong labing prominente ubos sa mga kondisyon sa stress.

Dugang sa pagpahayag sa mga gene nga nag-encode sa mga protina sa mitochondrial, ang mitochondrial biogenesis nagkinahanglan sa synthesis sa mga nucleotides. Ang genetic activation sa Nrf2 nagpalambo sa purine biosynthesis pinaagi sa pag-upregulate sa pentose phosphate nga agianan ug sa metabolismo sa folate ug glutamine, ilabi na sa paspas nga pagdaghan sa mga selula (Fig. 2) [24]. Ang pag-analisa sa transcriptome sa mutant Drosophila nga kulang alang sa mitochondrial serine / threonine protein kinase PTEN-induced putative kinase 1 (PINK1) nagpakita nga ang mitochondrial dysfunction mosangpot sa transcriptional upregulation sa mga gene nga naka-apekto sa metabolismo sa nucleotide [96], nga nagsugyot nga ang gipalambo nga nucleotide biosynthesis nagrepresentar sa usa ka mekanismo alang sa pagpanalipod batok sa neurotoxic nga mga sangputanan sa kakulangan sa PINK1. Ang Nrf2 nag-regulate sa ekspresyon sa phosphoribosyl pyrophosphate amidotransferase (PPAT), nga nag-catalyze sa pagsulod sa de novo purine nucleotide biosynthetic pathway, ug mitochondrial methylenetetrahydrofolate dehydrogenase 2 (MTHFD2) (Fig. 2). Ang naulahi usa ka bifunctional enzyme nga adunay dehydrogenase ug cyclohydrolase nga mga kalihokan nga kritikal sa paghatag sa glycine ug formate isip mga tinubdan sa usa ka carbon units alang sa purine biosynthesis sa paspas nga pagtubo sa mga selula [97]. Busa lagmit nga ang pagpaaktibo sa Nrf2 mahimong mapanalipdan ug mahimong balihon ang mitochondrial dysfunction sa kakulangan sa PINK1. Sa tinuud, ang pagpaaktibo sa pharmacological sa Nrf2 pinaagi sa sulforaphane, o ang triterpenoid RTA-408, nagpahiuli sa m ug nanalipod sa mga selula nga kulang sa PINK1 batok sa pagkahilo sa dopamine [98]. Bisan kung ang nagpahiping mga mekanismo daw komplikado, magkauban, kini nga mga nahibal-an nagpakita nga ang kalihokan sa Nrf2 mahimong makaapekto sa mitochondrial biogenesis pinaagi sa pag-impluwensya sa lebel sa ekspresyon sa kritikal nga mga hinungdan sa transkripsyon ug mga coactivator, ingon man pinaagi sa pagpauswag sa biosynthesis sa nucleotide.

Nrf2 ug Mitochondrial Integrity

Bisan tuod ang direktang ebidensya dili kanunay anaa, adunay lig-on nga mga timailhan nga ang Nrf2 importante alang sa mitochondrial integrity, ilabi na ubos sa mga kondisyon sa oxidative stress. Ang mitochondria nga nahimulag gikan sa utok ug atay sa mga ilaga nga gihatag sa usa ka dosis sa Nrf2 activator sulforaphane dili makasugakod sa pag-abli sa mitochondrial permeability transition pore (mPTP) tungod sa oxidant tert-butylhydroperoxide [99], [100]. Ang mPTP, usa ka komplikado nga nagtugot sa mitochondrial sulod nga lamad nga mahimong permeable sa mga molekula nga adunay mga masa hangtod sa 1500 Da, bag-o lang giila nga naporma gikan sa mga dimer sa F0F1-ATP synthase [101]. Ang sulforaphane-mediated nga pagsukol sa pag-abli sa mPTP adunay kalabutan sa dugang nga mga depensa sa antioxidant, ug ang lebel sa mitochondrial GSH, glutathione peroxidase 1, malic enzyme 3, ug thioredoxin 2 tanan gi-upregulated sa mitochondrial fractions nga nahimulag gikan sa sulforaphane-treated nga mga hayop [100].

Ang kadaot sa protina sa mitochondrial ug pagkadaot sa respirasyon tungod sa electrophilic lipid peroxidation nga produkto nga 4-hydroxy-2-nonenal gipahinay sa mitochondria nga nahimulag gikan sa cerebral cortex sa sulforaphane-treated nga mga ilaga [102]. Sa rat renal epithelial cells ug sa kidney, ang sulforaphane nanalipod batok sa cisplatin- ug gentamicin-induced toxicity ug pagkawala sa ??m[103], [104]. Ang panalipod batok sa usa ka panel sa mga oxidant (superoxide, hydrogen peroxide, peroxynitrite) ug electrophiles (4-hydroxy-2-nonenal ug acrolein) ug usa ka pagtaas sa mitochondrial antioxidant defenses naobserbahan usab sa pagtambal sa rat aortic smooth muscle cells nga adunay sulforaphane [105]. ]. Sa usa ka modelo sa contrast-induced acute kidney injury, ang limb ischemic preconditioning bag-o lang gipakita nga adunay mga protective effect, lakip ang pagdili sa pag-abli sa mPTP ug mitochondrial swelling, pinaagi sa pagpaaktibo sa Nrf2 nga resulta sa pagdili sa GSK3? [106].

Ang mitophagy, ang proseso diin ang dysfunctional mitochondria gipili nga gilamoy sa mga autophagosome ug gihatud sa mga lysosome aron madaot ug ma-recycle sa selula, hinungdanon alang sa mitochondrial homeostasis [107], [108]. Samtang walay hinungdan nga relasyon tali sa Nrf2 ug mitophagy nga natukod, adunay ebidensya nga ang transcription factor mahimong importante sa pagkontrol sa kalidad sa mitochondrial pinaagi sa pagdula sa usa ka papel sa mitophagy. Mahimong kini ilabinang prominente ubos sa mga kondisyon sa oxidative stress. Busa, sa usa ka modelo sa sepsis, ang pagtaas sa lebel sa autophagosome marker MAP1 light chain 3-II (LC3-II) ug ang cargo protein p62 sa 24 h postinfection gipugngan sa Nrf2-KO kumpara sa WT nga mga ilaga [109] . Usa ka gamay nga molekula nga inducer sa mitophagy (gitawag nga p62-mediated mitophagy inducer, PMI) bag-o lang nadiskobrehan; kini nga 1,4-diphenyl-1,2,3-triazole compound orihinal nga gidisenyo isip Nrf2 activator nga makabalda sa interaksyon sa transcription factor sa Keap1 [110]. Susama sa mga selula diin ang Nrf2 gi-genetically upregulated (Keap1-KD o Keap1-KO), ang mga selula nga na-expose sa PMI adunay mas taas nga resting ??m. Importante, ang pagtaas sa mitochondrial LC3 localization nga naobserbahan human sa PMI nga pagtambal sa mga selula sa WT dili mahitabo sa Nrf2-KO nga mga selula, nga nagsugyot sa pagkalambigit sa Nrf2.

Ang katapusan, ang ultrastructural analysis sa mga seksyon sa atay nagpadayag sa presensya sa swollen mitochondria nga adunay pagkunhod sa crista ug disrupted membranes sa hepatocytes sa Nrf2-KO, apan dili WT, mga ilaga nga gipakaon sa taas nga tambok nga pagkaon alang sa 24 nga mga semana; ilabi na, kini nga mga atay nagpakita sa tin-aw nga ebidensya sa oxidative stress ug panghubag [68]. Mahimong makahinapos nga ang Nrf2 adunay usa ka kritikal nga papel sa pagpadayon sa integridad sa mitochondrial ubos sa mga kondisyon sa oxidative ug makapahubag nga stress.

Sulforaphane ug ang mga Epekto Niini sa Kanser, Pagka-mortal, Pagkatigulang, Utok ug Panggawi, Sakit sa Kasingkasing ug uban pa

Ang Isothiocyanates mao ang pipila sa labing hinungdanon nga mga compound sa tanum nga makuha nimo sa imong pagkaon. Niini nga video gihimo nako ang labing komprehensibo nga kaso alang kanila nga nahimo sukad. Mubo nga gidugayon sa pagtagad? Laktaw sa imong paborito nga hilisgutan pinaagi sa pag-klik sa usa sa mga punto sa oras sa ubos. Full timeline sa ubos.

Pangunang mga seksyon:

• 00:01:14 – Kanser ug mortalidad
• 00:19:04 - Pagkatigulang
• 00:26:30 - Utok ug pamatasan
• 00:38:06 - Katapusan nga recap
• 00:40:27 - Dosis

Tibuok timeline:

• 00:00:34 - Pagpaila sa sulforaphane, usa ka mayor nga focus sa video.
• 00:01:14 - Pagkonsumo sa cruciferous nga utanon ug pagkunhod sa tanan nga hinungdan sa pagkamatay.
• 00:02:12 - Risgo sa kanser sa prostate.
• 00:02:23 - Risgo sa kanser sa pantog.
• 00:02:34 - Ang kanser sa baga sa mga nanigarilyo peligro.
• 00:02:48 - Risgo sa kanser sa suso.
• 00:03:13 - Hypothetical: unsa man kung ikaw adunay kanser? (interbensyonal)
• 00:03:35 - Katuohan nga mekanismo nga nagmaneho sa kanser ug mortalidad nga asosasyon nga datos.
• 00:04:38 - Sulforaphane ug kanser.
• 00:05:32 - Ang ebidensya sa hayop nga nagpakita sa kusog nga epekto sa broccoli sprout extract sa pag-uswag sa tumor sa pantog sa mga ilaga.
• 00:06:06 - Epekto sa direktang suplemento sa sulforaphane sa mga pasyente sa kanser sa prostate.
• 00:07:09 - Bioaccumulation sa isothiocyanate metabolites sa aktwal nga tisyu sa dughan.
• 00:08:32 - Pagpugong sa mga stem cell sa kanser sa suso.
• 00:08:53 - Leksyon sa kasaysayan: ang mga brassicas gitukod nga adunay mga kabtangan sa kahimsog bisan sa karaang Roma.
• 00:09:16 - Ang abilidad sa Sulforaphane sa pagpalambo sa carcinogen excretion (benzene, acrolein).
• 00:09:51 - NRF2 isip genetic switch pinaagi sa antioxidant response elements.
• 00:10:10 - Sa unsang paagi ang pagpaaktibo sa NRF2 makapauswag sa carcinogen excretion pinaagi sa glutathione-S-conjugates.
• 00:10:34 - Ang Brussels sprouts nagdugang sa glutathione-S-transferase ug makapamenos sa kadaot sa DNA.
• 00:11:20 - Ang broccoli sprout nga ilimnon nagdugang sa benzene excretion sa 61%.
• 00:13:31 - Ang homogenate nga pagtubo sa broccoli nagdugang antioxidant enzymes sa taas nga agianan sa hangin.
• 00:15:45 - Pagkonsumo sa cruciferous nga utanon ug pagkamatay sa sakit sa kasingkasing.
• 00:16:55 - Ang broccoli sprout powder nagpauswag sa mga lipid sa dugo ug sa kinatibuk-ang risgo sa sakit sa kasingkasing sa type 2 nga mga diabetes.
• 00:19:04 - Pagsugod sa seksyon sa pagkatigulang.
• 00:19:21 - Sulforaphane-enriched nga pagkaon nagpauswag sa kinabuhi sa mga bakukang gikan sa 15 ngadto sa 30% (sa pipila ka mga kondisyon).
• 00:20:34 - Ang kamahinungdanon sa ubos nga panghubag alang sa taas nga kinabuhi.
• 00:22:05 - Ang cruciferous nga mga utanon ug broccoli sprout powder daw makapakunhod sa nagkalainlain nga mga marker sa panghubag sa mga tawo.
• 00:23:40 - Mid-video recap: kanser, mga seksyon sa pagkatigulang
• 00:24:14 - Ang mga pagtuon sa mouse nagsugyot nga ang sulforaphane mahimong makapauswag sa adaptive immune function sa pagkatigulang.
• 00:25:18 - Ang Sulforaphane nagpauswag sa pagtubo sa buhok sa usa ka modelo sa mouse sa pagkalbo. Hulagway sa 00:26:10.
• 00:26:30 - Pagsugod sa seksyon sa utok ug pamatasan.
• 00:27:18 - Epekto sa broccoli sprout extract sa autism.
• 00:27:48 - Epekto sa glucoraphanin sa schizophrenia.
• 00:28:17 - Pagsugod sa diskusyon sa depresyon (katuohan nga mekanismo ug pagtuon).
• 00:31:21 - Ang pagtuon sa mouse gamit ang 10 ka lain-laing mga modelo sa stress-induced depression nagpakita sa sulforaphane nga parehas nga epektibo sama sa fluoxetine (prozac).
• 00:32:00 - Gipakita sa pagtuon nga ang direkta nga pag-inom sa glucoraphanin sa mga ilaga parehas nga epektibo sa pagpugong sa depresyon gikan sa sosyal nga kapildihan nga modelo sa stress.
• 00:33:01 - Pagsugod sa seksyon sa neurodegeneration.
• 00:33:30 - Sulforaphane ug Alzheimer's disease.
• 00:33:44 - Sulforaphane ug Parkinson's disease.
• 00:33:51 - Sulforaphane ug sakit sa Hungtington.
• 00:34:13 - Ang Sulforaphane nagdugang sa mga protina sa heat shock.
• 00:34:43 - Pagsugod sa seksyon sa traumatic brain injury.
• 00:35:01 - Sulforaphane gi-injected dayon human ang TBI nagpalambo sa memorya (pagtuon sa mouse).
• 00:35:55 ​​- Sulforaphane ug neuronal plasticity.
• 00:36:32 - Ang Sulforaphane nagpauswag sa pagkat-on sa modelo sa type II diabetes sa mga ilaga.
• 00:37:19 - Sulforaphane ug duchenne muscular dystrophy.
• 00:37:44 - Pagpugong sa Myostatin sa mga selula sa satellite sa kalamnan (in vitro).
• 00:38:06 - Late-video recap: mortalidad ug kanser, kadaot sa DNA, oxidative stress ug panghubag, benzene excretion, sakit sa cardiovascular, type II diabetes, mga epekto sa utok (depresyon, autism, schizophrenia, neurodegeneration), NRF2 nga agianan.
• 00:40:27 - Mga hunahuna sa paghunahuna sa usa ka dosis sa broccoli sprouts o sulforaphane.
• 00:41:01 - Mga anekdota sa pagtubo sa balay.
• 00:43:14 - Sa temperatura sa pagluto ug kalihokan sa sulforaphane.
• 00:43:45 - Ang pagkakabig sa bakterya sa gut sa sulforaphane gikan sa glucoraphanin.
• 00:44:24 - Ang mga suplemento mas maayo kung gihiusa sa aktibo nga myrosinase gikan sa mga utanon.
• 00:44:56 - Mga teknik sa pagluto ug cruciferous nga mga utanon.
• 00:46:06 - Isothiocyanates isip goitrogens.

Ang Nrf2 usa ka transcription factor nga adunay hinungdanon nga papel sa cellular antioxidant defense system sa lawas sa tawo. Ang antioxidant responsive nga elemento, o ARE, usa ka mekanismo sa regulasyon sa mga gene. Daghang mga pagtuon sa panukiduki ang nagpakita nga ang Nrf2, o NF-E2-related factor 2, nag-regulate sa usa ka halapad nga klase sa ARE-driven nga mga gene sa daghang mga matang sa mga selula. Ang Nrf2 nakit-an usab nga adunay hinungdanon nga papel sa pagpanalipod sa cellular ug anti-carcinogenicity, nga nagpakita nga ang Nrf2 mahimo’g usa ka epektibo nga pagtambal sa pagdumala sa mga sakit nga neurodegenerative ug mga kanser nga gituohan nga gipahinabo sa oxidative stress. Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

Panapos nga Pulong

Bisan kung daghang mga pangutana ang nagpabilin nga bukas, ang magamit nga ebidensya sa eksperimento tin-aw nga nagpakita nga ang Nrf2 usa ka hinungdanon nga magdudula sa pagpadayon sa mitochondrial homeostasis ug integridad sa istruktura. Kini nga tahas nahimong labi ka kritikal ubos sa mga kondisyon sa oxidative, electrophilic, ug makapahubag nga stress kung ang abilidad sa pag-upregulate sa Nrf2-mediated cytoprotective nga mga tubag makaimpluwensya sa kinatibuk-ang kahimsog ug survival sa cell ug sa organismo. Ang papel sa Nrf2 sa mitochondrial function nagrepresentar sa laing layer sa halapad nga cytoprotective nga mga mekanismo nga gi-orkestra niini nga transcription factor. Sama sa daghang mga kondisyon sa pathological sa tawo nga adunay oxidative stress, panghubag, ug mitochondrial dysfunction ingon hinungdanon nga sangkap sa ilang pathogenesis, ang pagpaaktibo sa pharmacological sa Nrf2 adunay saad alang sa paglikay ug pagtambal sa sakit. Ang komprehensibo nga pagsabut sa tukma nga mga mekanismo diin ang Nrf2 nakaapekto sa mitochondrial function hinungdanon alang sa makatarunganon nga laraw sa umaabot nga mga pagsulay sa klinika ug mahimo’g magtanyag bag-ong mga biomarker alang sa pagmonitor sa pagkaepektibo sa pagtambal.

mga sakripisyo

Sciencedirect.com/science/article/pii/S0891584915002129

Ang katuyoan sa artikulo sa ibabaw mao ang paghisgot ug pagpasundayag sa mitumaw nga papel sa Nrf2 sa mitochondrial function. Nrf2, o nuclear factor erythroid 2-related nga butang, mao ang usa ka emerging regulator sa cellular resistensya sa oxidants nga makatampo sa oxidative stress, makaapekto sa cellular function ug modala ngadto sa kalamboan sa toxicity, laygay nga sakit, ug bisan sa kanser. Samtang ang produksiyon sa mga oxidant sa lawas sa tawo mahimong magsilbi sa lain-laing mga katuyoan, lakip ang cell division, panghubag, immune function, autophagy, ug pagtubag sa stress, hinungdanon nga kontrolon ang ilang sobra nga produksiyon aron malikayan ang mga isyu sa kahimsog. Ang sakup sa among kasayuran limitado sa mga isyu sa kahimsog sa chiropractic ug spinal. Aron hisgutan ang hilisgutan, palihug ayaw pagpangutana kang Dr. Jimenez o kontaka kami sa�915-850-0900�.

Gi-curate ni Dr. Alex Jimenez

Gi-refer gikan sa: Sciencedirect.com

Dugang nga Hisgutan sa Hilisgutan:�Acute Back Pain

Sakit sa likod�usa sa labing kaylap nga hinungdan sa pagkabaldado ug wala’y trabaho nga mga adlaw sa tibuuk kalibutan. Ang sakit sa bukobuko hinungdan sa ikaduha nga kasagarang hinungdan sa pagbisita sa opisina sa doktor, nga mas daghan kaysa mga impeksyon sa taas nga respiratoryo. Gibana-bana nga 80 porsyento sa populasyon ang makasinati og sakit sa likod labing menos kausa sa tibuok nilang kinabuhi. Ang dugokan maoy usa ka komplikadong gambalay nga gilangkoban sa mga bukog, lutahan, ligaments, ug kaunuran, ug uban pang humok nga mga tisyu. Tungod niini, mga kadaot ug/o nagkagrabe nga mga kondisyon, sama sa�herniated discs, mahimong mosangpot sa mga sintomas sa sakit sa likod. Ang mga samad sa sports o mga aksidente sa awto sa kasagaran mao ang labing kanunay nga hinungdan sa sakit sa bukobuko, bisan pa, usahay ang pinakasimple nga mga paglihok mahimong adunay sakit nga mga sangputanan. Maayo na lang, ang alternatibong mga opsyon sa pagtambal, sama sa pag-atiman sa chiropractic, makatabang sa pagpagaan sa sakit sa likod pinaagi sa paggamit sa mga pag-adjust sa taludtod ug mga pagmaniobra sa manwal, nga sa katapusan makapauswag sa paghupay sa kasakit. �

DUGANG DUGANG | IMPORTANTE NGA TOPIC: Girekomenda ang El Paso, TX Chiropractor

***