Nrf2 Signaling Pathway: Panguna nga mga Papel sa Panghubag

Nrf2 nagsuporta sa pagpaaktibo sa usa ka grupo sa antioxidant ug detoxifying enzymes ug mga gene nga nanalipod sa lawas sa tawo gikan sa mga epekto sa mga isyu sa panglawas nga nalangkit sa dugang nga lebel sa oxidative stress, sama sa Alzheimer's disease. Ang nagkalainlain nga natural nga mga substansiya gipakita aron ma-activate ang Nrf2 nga agianan, nga makatabang sa pagdumala sa mga sintomas sa neurodegenerative nga mga sakit. Ang katuyoan sa artikulo sa ubos mao ang paghisgot sa hinungdanon nga papel sa Nrf2 tungod sa laygay nga panghubag.

abstract

Ang panghubag mao ang labing kasagaran nga bahin sa daghang mga sakit ug komplikasyon, samtang nagdula mga kritikal nga papel sa carcinogenesis. Daghang mga pagtuon ang nagpakita nga ang Nrf2 nakatampo sa anti-inflammatory nga proseso pinaagi sa pag-orkestra sa pagrekrut sa mga makapahubag nga mga selula ug pag-regulate sa ekspresyon sa gene pinaagi sa antioxidant response element (ARE). Ang Keap1 (Kelch-like ECH-associated protein)/Nrf2 (NF-E2 p45-related factor 2)/ARE signaling pathway nag-una nga nag-regulate sa anti-inflammatory gene expression ug nagpugong sa pag-uswag sa panghubag. Busa, ang pag-ila sa bag-ong Nrf2-dependent nga anti-inflammatory phytochemicals nahimong importanteng punto sa pagdiskobre sa droga. Niini nga pagrepaso, atong hisgutan ang mga miyembro sa Keap1 / Nrf2 / ARE signal pathway ug ang downstream genes niini, ang mga epekto niini nga agianan sa mga modelo sa mananap sa mga sakit nga makapahubag, ug crosstalk sa NF-?B nga agianan. Dugang pa, gihisgutan usab namon ang bahin sa regulasyon sa NLRP3 inflammasome sa Nrf2. Gawas pa niini, gi-summarize namo ang kasamtangan nga senaryo sa pagpalambo sa mga anti-inflammatory phytochemicals ug uban pa nga nagpataliwala sa Nrf2 / ARE signaling pathway.

keywords: Nrf2, Keap1, ARE, Panghubag, Oxidative stress, Phytochemical

minubo

Sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443916302861#t0005

Pasiuna

Ang panghubag usa ka komplikado nga proseso nga mahitabo kung ang mga tisyu nataptan o nasamdan sa makadaot nga mga stimuli sama sa mga pathogen, kadaot, o mga irritant. Ang mga immune cell, mga ugat sa dugo, ug mga molekular nga tigpataliwala nalangkit sa kini nga pagpanalipod nga tubag [1]. Ang panghubag usa usab ka patolohiya nga panghitabo nga nalangkit sa lain-laing mga estado sa sakit nga gipahinabo sa panguna sa pisikal, kemikal, biolohikal, ug sikolohikal nga mga hinungdan. Ang tumong sa panghubag mao ang paglimite ug pagwagtang sa mga hinungdan sa kadaot sa selula, paghawan ug/o pagsuhop sa mga necrotic nga mga selula ug tisyu, ug pagsugod sa pag-ayo sa tisyu. Duha ka lahi nga porma sa panghubag ang gipalahi: acute ug chronic. Ang mahait nga panghubag nagpugong sa kaugalingon ug mapuslanon sa host, apan ang dugay nga laygay nga panghubag usa ka sagad nga bahin sa daghang mga sakit ug komplikasyon. Direkta nga paglusot sa daghang mononuclear immune cells sama sa monocytes, macrophage, lymphocytes, ug plasma cells, ingon man ang pagprodyus sa makapahubag nga mga cytokine, mosangpot sa chronic inflammation. Giila nga ang laygay nga panghubag adunay hinungdanon nga papel sa carcinogenesis [2]. Sa kinatibuk-an, ang mga pro- ug anti-inflammatory signaling pathways nakig-interact sa normal nga proseso sa pagpanghubag.

Sa proseso sa panghubag sa pathological, ang mga mast cell, monocytes, macrophage, lymphocytes, ug uban pang mga immune cell una nga gi-aktibo. Dayon ang mga selula gi-recruit sa dapit sa kadaot, nga miresulta sa pagmugna sa reactive oxygen species (ROS) nga makadaot sa macromolecules lakip na ang DNA. Sa samang higayon, kini nga mga selula sa pagpanghubag naghimo usab og daghang mga tigpataliwala sa panghubag sama sa mga cytokine, chemokines, ug prostaglandin. Kini nga mga tigpataliwala dugang nga nagrekrut sa mga macrophage sa mga lokal nga lugar sa panghubag ug direkta nga gi-aktibo ang daghang mga signal transduction cascades ug mga hinungdan sa transkripsyon nga may kalabotan sa panghubag. Ang NF-?B (nuclear factor kappa B), MAPK (mitogen-activated protein kinase), ug JAK (janus kinase) -STAT (signal transducers ug activators of transcription) signaling pathways nalangkit sa pagpalambo sa classical pathway of inflammation [3], [4], [5]. Gipadayag sa nangaging mga pagtuon nga ang transcription factor Nrf2 (NF-E2 p45-related factor 2) nag-regulate sa ekspresyon sa phase II detoxifying enzymes lakip na ang NADPH, NAD (P) H quinone oxidoreductase 1, glutathione peroxidase, ferritin, heme oxygenase-1 (H O -1), ug antioxidant nga mga gene nga nanalipod sa mga selula gikan sa lainlaing mga kadaot pinaagi sa ilang mga anti-inflammatory nga epekto, sa ingon nakaimpluwensya sa dagan sa sakit [6], [7], [8].

Sa pagkonsiderar niining talagsaon nga mga nahibal-an, ang pag-uswag sa gipunting nga mga tambal nga terapyutik alang sa mga sakit nga makapahubag pinaagi sa mga agianan sa pagsenyas nakadani sa daghang interes sa bag-ohay nga mga tuig. Niini nga pagrepaso, gi-summarize namo ang panukiduki sa Keap1 (Kelch-like ECH associated protein)/Nrf2 (NF-E2 p45-related factor 2)/ARE (antioxidant response element) signaling pathway sa panghubag.

Istruktura ug Regulasyon sa Nrf2

Keap1-Dependent Nrf2 Regulasyon

Ang Nrf2 iya sa Cap �n� Collar (CNC) subfamily ug naglangkob sa pito ka functional domains, Neh (Nrf2-ECH homology) 1 ngadto sa Neh7 [9], [10]. Ang Neh1 usa ka domain sa CNC-bZIP nga nagtugot sa Nrf2 nga heterodimerize sa gamay nga musculoaponeurotic fibrosarcoma (Maf) nga protina, DNA, ug uban pang mga kasosyo sa transkripsyon ingon man pagporma sa usa ka nukleyar nga komplikado nga adunay ubiquitin-conjugating enzyme UbcM2 [11], [12]. Ang Neh2 naglangkob sa duha ka importante nga motif nga nailhan nga DLG ug ETGE, nga gikinahanglan alang sa interaksyon tali sa Nrf2 ug sa negatibo nga regulator niini nga Keap1 [13], [14].

Ang Keap1 usa ka substrate adapter alang sa cullin-based E3 ubiquitin ligase, nga nagpugong sa transcriptional nga kalihokan sa Nrf2 pinaagi sa ubiquitination ug proteasomal degradation ubos sa normal nga kondisyon [15], [16], [17]. Ang KELCH domain sa Keap1 homodimer nagbugkos sa DLG ug ETGE motifs sa Nrf2-Neh2 domain sa cytosol, diin ang ETGE naglihok isip bisagra nga adunay mas taas nga kalambigitan ug ang DLG naglihok isip usa ka latch [18]. Ubos sa oxidative stress o sa pagkaladlad sa Nrf2 activators, Nrf2 dissociates gikan sa Keap1 binding tungod sa thiol modification sa Keap1 cysteine ​​residues nga sa katapusan makapugong sa Nrf2 ubiquitination ug proteasomal degradation [19]. Unya Nrf2 translocates ngadto sa nucleus, heterodimerizes uban sa gagmay nga Maf protina, ug transactivates usa ka ARE battery sa mga gene (Fig. 1A). Ang carboxy-terminal sa Neh3 naglihok isip usa ka transactivation domain pinaagi sa pagpakig-uban sa transcription co-activator nga nailhan nga CHD6 (chromo-ATPase/helicase DNA binding protein) [20]. Ang Neh4 ug Neh5 naglihok usab isip mga domain sa transactivation, apan nagbugkos sa laing transcriptional co-activator nga nailhan nga CBP (cAMP-response-element-binding protein-binding protein) [21]. Dugang pa, ang Neh4 ug Neh5 nakig-uban sa nukleyar nga cofactor nga RAC3 / AIB1 / SRC-3, nga misangpot sa gipaayo nga Nrf2-target nga ARE nga ekspresyon sa gene [22]. Ang Neh5 adunay redox-sensitive nuclear-export signal nga hinungdanon alang sa regulasyon ug cellular localization sa Nrf2 [23].

Keap1-Independente nga Regulasyon sa Nrf2

Ang nag-uswag nga ebidensya nagpadayag usa ka bag-ong mekanismo sa regulasyon sa Nrf2 nga independente sa Keap1. Ang dato sa serine nga Neh6 nga domain sa Nrf2 adunay hinungdanon nga papel sa kini nga regulasyon pinaagi sa pagbugkos sa duha nga mga motif niini (DSGIS ug DSAPGS) sa ?-transducin repeat-containing protein (?-TrCP) [24]. Ang ?-TrCP usa ka substrate receptor alang sa Skp1�Cul1�Rbx1/Roc1 ubiquitin ligase complex nga nagpunting sa Nrf2 alang sa ubiquitination ug proteasomal degradation. Glycogen synthase kinase-3 mao ang usa ka importante nga protina nga nalambigit sa Keap1-independente Nrf2 stabilization ug regulasyon; kini phosphorylates Nrf2 sa Neh6 domain aron mapadali ang pag-ila sa Nrf2 pinaagi sa ?-TrCP ug sunod-sunod nga protina degradation [25] (Fig. 1B).

Ang ubang mga Nrf2 Regulator

Ang laing linya sa ebidensya nagpadayag sa usa ka non-canonical pathway sa p62-dependent Nrf2 activation diin ang p62 sequesters Keap1 ngadto sa autophagic degradation nga sa katapusan modala ngadto sa stabilization sa Nrf2 ug ang transactivation sa Nrf2-dependent genes [26], [27], [ 28], [29] (Fig. 1C).

Ang pagtipon sa ebidensya nagsugyot nga daghang mga miRNA ang adunay hinungdanon nga papel sa regulasyon sa kalihokan sa Nrf2 [30]. Sangokoya et al. Gipakita sa [31] nga ang miR-144 direkta nga nagpaubos sa kalihokan sa Nrf2 sa lymphoblast K562 cell line, panguna nga human erythroid progenitor cells, ug sickle-cell disease reticulocytes. Ang laing makapaikag nga pagtuon sa mga selula sa epithelial sa dughan sa tawo nagpakita nga ang miR-28 nagpugong sa Nrf2 pinaagi sa mekanismo nga independente sa Keap1 [32]. Sa susama, ang mga miRNA sama sa miR-153, miR-27a, miR-142-5p, ug miR144 nagpaubos sa Nrf2 nga ekspresyon sa neuronal SH-SY5Y cell line [33]. Singh ug uban pa. Gipakita sa [34] nga ang ectopic nga ekspresyon sa miR-93 nagpamenos sa ekspresyon sa Nrf2-regulated nga mga gene sa usa ka 17? -estradiol (E2) -induced rat model sa mammary carcinogenesis.

Ang usa ka bag-o nga nadiskobrehan gikan sa among lab nagpaila sa usa ka endogenous inhibitor sa Nrf2 nga nailhan nga retinoic X receptor alpha (RXR?). RXR? usa ka nukleyar nga receptor, nakig-uban sa Neh7 domain sa Nrf2 (amino-acid residues 209-316) pinaagi sa DNA-binding domain (DBD), ug espesipikong nagpugong sa kalihokan sa Nrf2 sa nucleus. Dugang pa, ang ubang mga nukleyar nga receptor sama sa peroxisome proliferator-activated receptor-?, ER?, estrogen-related receptor-?, ug glucocorticoid receptors usab gitaho nga endogenous inhibitors sa Nrf2 activity [9], [10].

Anti-Inflammatory nga Papel sa Nrf2 / HO-1 Axis

Ang HO-1 mao ang inducible isoform ug rate-limiting enzyme nga nag-catalyze sa pagkadaot sa heme ngadto sa carbon monoxide (CO) ug libreng iron, ug biliverdin ngadto sa bilirubin. Enzymatic degradation sa pro-inflammatory free heme ingon man ang produksyon sa mga anti-inflammatory compounds sama sa CO ug bilirubin adunay dagkong papel sa pagmintinar sa protective effects sa HO-1 (Fig. 2).

Ang Nrf2 nag-aghat sa HO-1 nga gene pinaagi sa pagdugang sa mRNA ug protina nga ekspresyon ug kini usa sa classic nga Nrf2 regulated gene nga kaylap nga gigamit sa daghang mga in vitro ug in vivo nga mga pagtuon. Gipakita sa daghang mga pagtuon nga ang HO-1 ug ang mga metabolite niini adunay hinungdanon nga mga epekto nga anti-inflammatory nga gipataliwala sa Nrf2. Ang pagtaas sa HO-1 nga ekspresyon nga gipataliwad-an sa gi-activate nga Nrf2 nagdala ngadto sa pagdili sa NF?B signaling nga resulta sa pagkunhod sa intestinal mucosal injury ug tight-junction dysfunction sa laki nga Sprague-Dawley rat liver transplantation model [35]. Ang upregulation sa Nrf2-dependent nga HO-1 nga ekspresyon mahimong manalipod sa mouse nga nakuha sa C2C12 myoblasts gikan sa H2O2 cytotoxicity [36]. Ang Nrf2-dependent nga HO-1 adunay epekto sa lipopolysaccharide (LPS) -mediated inflammatory responses sa RAW264.7- o mouse peritoneal macrophage-derived foam cell macrophage. Ang kalihokan sa Nrf2 desensitized foam cell macrophage phenotype ug mapugngan ang dili kasarangan nga paghubag sa mga macrophage, kini adunay hinungdanon nga papel sa pag-uswag sa atherosclerosis [37]. Ang Nrf2 / HO-1 axis nakaapekto sa LPS nga gipahinabo sa mouse BV2 microglial cells ug mouse hippocampal HT22 cells, nga adunay epekto sa neuroinflammation. Upregulation sa HO-1 nga ekspresyon pinaagi sa Nrf2 nga agianan sa mouse BV2 microglial cells nga nagdepensa sa cell death sa mouse hippocampal HT22 cells [38]. Dugang pa, ang cobalt-based hybrid molecules (HYCOs) nga naghiusa sa usa ka Nrf2 inducer nga adunay releaser sa carbon monoxide (CO) nagdugang sa Nrf2 / HO-1 nga ekspresyon, nagpalingkawas sa CO ug naggamit sa anti-inflammatory nga kalihokan sa vitro. Ang mga HYCO usab nag-regulate sa tisyu HO-1 ug naghatud sa CO sa dugo pagkahuman sa administrasyon sa vivo, nagsuporta sa ilang potensyal nga paggamit batok sa mga kondisyon nga makapahubag [39]. Ang Nrf2 / HO-1 upregulation makapakunhod sa panghubag pinaagi sa pagdugang sa efferocytic nga kalihokan sa murine macrophage nga gitambalan sa taurine chloramines [40]. Sa kinatibuk-an, ang gipatin-aw sa ibabaw nga mga eksperimento nga mga modelo nagpadayag nga ang Nrf2 / HO-1 axis adunay dakong papel sa anti-inflammatory function, nga nagsugyot nga ang Nrf2 usa ka therapeutic target sa mga sakit nga nalangkit sa panghubag.

Dugang pa, ang mga byproduct sa HO-1 sama sa CO, bilirubin, naglihok isip usa ka gamhanan nga antioxidant atol sa oxidative stress ug cell damage [41], [42]; gipugngan niini ang autoimmune encephalomyelitis ug hepatitis [43], [44]; ug kini nanalipod sa mga ilaga ug mga ilaga batok sa endotoxic shock pinaagi sa pagpugong sa henerasyon sa iNOS ug NO [45], [46], [47]. Dugang pa, ang Bilirubin nagpamenos sa endothelial activation ug dysfunction [48]. Makapainteres, ang bilirubin nagpamenos sa transmigration sa endothelial leukocytes pinaagi sa adhesion molecule-1 [49]. Kini nga mga piho nga mga pakisayran nga nagpaila dili lamang ang HO-1 naglihok ingon usa ka kusgan nga ahente nga anti-inflammatory apan usab ang mga metabolite niini.

Ang makapahubag nga mga tigpataliwala ug mga enzyme nga gipugngan sa Nrf2

Mga Cytokine ug Chemokine

Ang mga cytokine kay ubos ang gibug-aton sa molekula nga mga protina ug mga polypeptide nga gitago sa lainlaing mga selula; sila nag-regulate sa pagtubo sa selula, pagkalahi, ug immune function, ug nalangkit sa panghubag ug pag-ayo sa samad. Ang mga cytokine naglakip sa interleukins (ILs), interferon, tumor necrosis factor (TNF), colony-stimulating factor, chemokines, ug growth factor. Ang ubang mga cytokine giisip nga pro-inflammatory mediators samtang ang uban adunay anti-inflammatory functions. Ang pagkaladlad sa oxidative stress moresulta sa sobrang produksiyon sa mga cytokine nga maoy hinungdan sa oxidative stress sa target cells. Ubay-ubay nga mga pro-inflammatory cytokine ang sobra nga naprodyus kung ang NF-?B gi-activate sa oxidative stress. Dugang pa, ang pro-inflammatory oxidative stress hinungdan sa dugang nga pagpaaktibo sa NF-?B ug ang sobrang produksyon sa mga cytokine. Ang pagpaaktibo sa sistema sa Nrf2 / ARE adunay hinungdanon nga papel sa pagsamok niini nga siklo. Ang mga chemokines usa ka pamilya sa gagmay nga mga cytokine, ang panguna nga papel niini mao ang paggiya sa paglalin sa mga selula sa panghubag. Nag-una kini nga mga chemoattractant alang sa mga leukocytes, monocytes, neutrophils, ug uban pang mga effector cells.

Gikataho nga ang pagpaaktibo sa Nrf2 nagpugong sa LPS-induced transcriptional upregulation sa pro-inflammatory cytokines, lakip ang IL-6 ug IL-1? [50]. IL-1? ug ang produksiyon sa IL-6 nadugangan usab sa Nrf2?/? mga ilaga nga adunay dextran sulfate-induced colitis [51], [52]. Gipugngan sa Nrf2 ang paghimo sa downstream IL-17 ug uban pang mga makapahubag nga mga hinungdan nga Th1 ug Th17, ug gipugngan ang proseso sa sakit sa usa ka eksperimento nga modelo sa multiple sclerosis, autoimmune encephalitis [53]. Ang Nrf2-dependent anti-oxidant genes HO-1, NQO-1, Gclc, ug Gclm block TNF-?, IL-6, monocyte chemo attractant protein-1 (MCP1), macrophage inflammatory protein-2 (MIP2), ug makapahubag mga tigpataliwala. Apan sa kaso sa Nrf2-knockout nga mga ilaga, ang anti-inflammatory nga epekto dili mahitabo [54]. Ang peritoneal neutrophils gikan sa Nrf2-knockout nga mga ilaga nga gitambalan sa LPS adunay mas taas nga lebel sa cytokines (TNF-? ug IL-6) ug chemokines (MCP1 ug MIP2) kay sa wild-type (WT) nga mga selula [54]. Sa vitro, ang pagbalhin sa Nrf2 gene ngadto sa tawo ug rabbit aortic smooth muscle cells makapugong sa pagtago sa MCP1 [8], [55], ug ang Nrf2-dependent nga HO-1 nga ekspresyon nagpugong sa TNF-?-stimulated NF-?B ug MCP-1 pagtago sa umbilical vein endothelial cells sa tawo [56]. Kini nga mga nahibal-an nagpakita nga, isip tubag sa makapahubag nga stimuli, ang upregulation sa Nrf2 signaling makapugong sa sobrang produksyon sa mga pro-inflammatory cytokines ug chemokines ingon man usab sa paglimit sa pagpaaktibo sa NF-?B.

Mga Molecule sa Adhesion sa Cell

Ang cell adhesion molecules (CAMs) maoy mga protina nga nagbugkos sa mga selula o sa extracellular matrix. Nahimutang sa ibabaw sa selula, sila nalangkit sa pag-ila sa selula, pagpaaktibo sa selula, pagbalhin sa signal, pagdaghan, ug pagkalahi. Lakip sa mga CAM, ang ICAM-1 ug VCAM-1 mga importanteng miyembro sa immunoglobulin superfamily. Ang ICAM-1 anaa sa ubos nga konsentrasyon sa leukocyte ug endothelial cell lamad. Sa stimulation sa cytokine, ang konsentrasyon sa kamahinungdanon nagdugang. Ang ICAM-1 mahimong maaghat sa IL-1 ug TNF ug gipahayag sa vascular endothelium, macrophage, ug lymphocytes. Kini usa ka ligand alang sa integrin, usa ka receptor nga makita sa mga leukocyte. Sa diha nga ang ICAM-1-integrin nga tulay gi-activate, ang mga leukocyte mogapos sa mga endothelial cells ug dayon molalin ngadto sa subendothelial tissues [57]. Ang VCAM-1 nagpataliwala sa pagdikit sa mga lymphocytes, monocytes, eosinophils, ug basophils ngadto sa vascular endothelium ug nakatampo sa pagrekrut sa leukocyte, nga sa katapusan mosangpot sa kadaot sa tisyu tungod sa oxidative stress. Gipugngan sa Nrf2 ang kalihokan sa promosyon sa VCAM-1 [58]. Ang Nrf2-regulated downstream gene HO-1 mahimong makaapekto sa ekspresyon sa E-selectin ug VCAM-1, adhesion molecules nga nalangkit sa endothelial cells [59]. Ang pulmonary nga ekspresyon sa daghang mga CAM sama sa CD-14, TREM1, SELE, SELP, ug VCAM-1 mas taas sa Nrf2?/? mga ilaga kay sa Nrf2+/+ nga mga ilaga [60]. Ang Nrf2 sa human aortic endothelial cells nagpugong sa TNF-?-induced VCAM-1 nga ekspresyon ug makabalda sa TNF-?-induced monocytic U937 cell adhesion [8]. Ang overexpression sa Nrf2 usab nagpugong sa TNF-?-induced VCAM-1 gene expression sa human microvascular endothelial cells [61]. Ang natural nga antioxidant nga 3-hydroxyanthranilic acid (HA), usa sa l-tryptophan metabolites nga naporma sa vivo ubay sa metaboliko nga ruta nga nailhan nga kynurenine nga agianan sa panahon sa panghubag o impeksyon, nakit-an nga nagpukaw sa HO-1 nga ekspresyon ug aron mapukaw ang Nrf2 sa umbilical sa tawo. vein endothelial cells (HUVECs). Ang Nrf2-dependent nga HO-1 nga ekspresyon nga gipahinabo sa HA nagpugong sa pagtago sa MCP-1, ekspresyon sa VCAM-1 ug pagpaaktibo sa NF-kB nga may kalabutan sa kadaot sa vascular ug panghubag sa atherosclerosis [56]. Ang anti-proliferative ug anti-inflammatory synthetic chalcone derivative 2?,4?,6?-tris (methoxymethoxy) chalcone nagpugong sa ICAM-1, ang pro-inflammatory cytokine IL-1?, ug TNF-? ekspresyon sa colonic tissue gikan sa mga ilaga nga gitambalan sa trinitrobenzene sulfonic acid [62]. Ang pag-uswag sa Nrf2 nagpugong sa TNF-?-induced ICAM-1 nga ekspresyon sa human retinal pigment epithelial cells nga gitambalan sa lycopene [63]. Ang tanan nga kini nga mga pagtuon nagsugyot nga ang Nrf2 adunay hinungdanon nga papel sa proseso sa panghubag pinaagi sa pag-regulate sa paglalin ug paglusot sa mga selula sa panghubag sa naghubag nga tisyu.

Matrix Metalloproteinases (MMPs)

Ang mga MMP kaylap nga anaa sa extracellular matrix ug nalambigit sa mga proseso sa physiological ug pathological sama sa pagdaghan sa selula, paglalin, pagkalahi, pag-ayo sa samad, angiogenesis, apoptosis, ug metastasis sa tumor. Gikataho nga ang Nrf2 / HO-1 axis nagpugong sa MMP-9 sa mga macrophage ug MMP-7 sa mga selula sa epithelial sa tinai sa tawo, ug kini mapuslanon sa pagtambal sa sakit sa panghubag sa panghubag [62], [64]. Ang kadaot sa panit nga gipahinabo sa UV irradiation mas grabe sa Nrf2-knockout kay sa WT nga mga ilaga ug ang lebel sa MMP-9 mas taas, nga nagpakita nga ang Nrf2 nagpamenos sa MMP-9 nga ekspresyon. Busa, ang Nrf2 giisip nga panalipod batok sa UV irradiation [65]. Ang laing pagtuon usab nagtaho nga ang downregulated transcriptional activation sa MMP-9 sa tumor cell invasion ug panghubag gi-regulate pinaagi sa pagpugong sa NF-kB signaling pathway [66]. Sa traumatic spinal cord injury, ang NF-kB signaling pathway nag-apil usab sa pag-regulate sa lebel sa mRNA sa MMP-9 [67]. Busa, sa panghubag ang regulasyon sa mga MMP direkta nga apektado sa Nrf2 nga agianan o dili direkta pinaagi sa Nrf2-naimpluwensyahan nga NF-?B nga agianan.

Cyclooxygenase-2 (COX2) ug Inducible Nitric Oxide Synthase (INOS)

Ang usa ka serye sa mga eksperimento sa Nrf2-knockout nga mga ilaga nagpakita sa mahinungdanong papel niini sa panghubag ug ang regulasyon sa pro-inflammatory nga mga gene sama sa COX-2 ug iNOS. Sa unang higayon, si Khor et al. nagtaho sa dugang nga ekspresyon sa pro-inflammatory cytokines sama sa COX-2 ug iNOS sa colonic tissues sa Nrf2?/? mga ilaga kon itandi sa WT Nrf2 +/+ nga mga ilaga, nga nagpakita nga ang Nrf2 nagpugong sa ilang kalihokan [51]. Ang laing taho sa pretreatment nga adunay sulforaphane, usa sa iladong Nrf2 activators nga anaa sa cruciferous nga mga utanon, nagpakita sa iyang anti-inflammatory nga epekto sa pagpugong sa ekspresyon sa TNF-?, IL-1?, COX-2, ug iNOS sa mRNA. ug lebel sa protina sa nag-unang peritoneal macrophage gikan sa Nrf2+/+ nga mga ilaga kon itandi niadtong gikan sa Nrf2?/? mga ilaga [68]. Sa susama, ang hippocampus sa Nrf2-knockout nga mga ilaga nga adunay LPS-induced nga panghubag nagpakita usab sa mas taas nga pagpahayag sa mga marker sa panghubag sama sa iNOS, IL-6, ug TNF-? kay sa WT nga mga ilaga [69]. Ingon usab, ang Nrf2-knockout nga mga ilaga sobra ka sensitibo sa oxidative stress nga gipahinabo sa 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine ingon man nagpakita sa dugang nga lebel sa mRNA ug protina sa mga marker sa panghubag sama sa COX-2, iNOS , IL-6, ug TNF-? [70]. Dugang pa, ang mga atay gikan sa Nrf2?/? Ang mga ilaga nga gihagit sa usa ka methionine- ug choline-deficient nga pagkaon adunay ~ 5-fold nga mas taas nga mRNA nga ekspresyon sa Cox2, ug iNOS kay sa gikan sa WT nga mga ilaga sa samang pagkaon, nga nagsugyot sa usa ka anti-inflammatory nga papel sa Nrf2 [71]. Bag-ohay lang, si Kim et al. nagpakita nga ang phytochemical ethyl pyruvate naggamit sa iyang anti-inflammatory ug anti-oxidative nga mga epekto pinaagi sa pagkunhod sa ekspresyon sa iNOS pinaagi sa Nrf2 signaling sa BV2 cells. Gipakita nila nga ang ethyl pyruvate nag-aghat sa nukleyar nga translocation sa Nrf2, nga sa katapusan nagpugong sa interaksyon tali sa p65 ug p300, nga nagdala sa pagkunhod sa ekspresyon sa iNOS [72]. Dugang pa, ang carbazole analogue LCY-2-CHO nagpalihok sa Nrf2 ug nagpahinabo sa nukleyar nga translokasyon niini, nga misangpot sa pagsumpo sa COX2 ug iNOS nga ekspresyon [73] sa rat aortic vascular smooth muscle cells.

Paradoxical nga Papel sa Nrf2 sa Regulasyon sa NLRP3 iIflammasome�Kalihokan

Ang NLR family, pyrin domain nga adunay 3 (NLRP3) inflammasome usa ka multiprotein complex nga naglihok isip pathogen recognition receptor (PRR) ug nag-ila sa halapad nga microbial, oxidative stress signal sama sa pathogen-associated molecular patterns (PAMPs), Damage- kaubang molekular nga mga molekula sa pattern (DAMPs) ug ROS [74]. Ang gi-activate nga NLRP3 inflammasome nagpataliwala sa cleavage sa caspase-1 ug pagtago sa pro-inflammatory cytokine interleukin-1? (IL-1?) nga sa katapusan nag-aghat sa proseso sa pagkamatay sa selula nga nailhan nga pyroptosis nga nanalipod sa mga host batok sa daghang mga pathogens [75]. Bisan pa, ang aberrant nga pagpaaktibo sa inflammasome nalangkit sa mga sakit nga dili maayo sa protina sama sa transmissible spongiform encephalopathies, Alzheimer's disease, Parkinson's disease ug type 2 diabetes [76], cancer [77], gout, ug atherosclerosis [78].

Ang usa ka bag-o nga obserbasyon gikan sa Rong Hu nga grupo sa asosasyon sa Nrf2 nga adunay negatibo nga regulasyon sa inflammasome nagpadayag nga, ang Nrf2 nag-aghat sa NQO1 nga ekspresyon nga mosangpot sa pagdili sa NLRP3 inflammasome activation, caspase-1 cleavage ug IL-1? henerasyon sa mga macrophage. Dugang pa, usa ka ilado nga Nrf2 activator, tert-butylhydroquinone (tBHQ) negatibo nga gikontrol ang NLRP3 transcription pinaagi sa pagpaaktibo sa ARE pinaagi sa Nrf2-dependent nga paagi [79]. Dugang pa sa obserbasyon sa ibabaw, ang sama nga grupo gipadayag usab nga, ang dimethyl fumarate (DMF) nagpugong sa DSS-induced colitis pinaagi sa pagpaaktibo sa Nrf2 signaling pathway nga nalangkit sa Nrf2 nuclear translocation ug inhibition sa NLRP3 inflammasome assembly [80].

Usa ka serye sa mga eksperimento gamit ang natural ug sintetikong mga compound nagpadayag usab sa pagpugong nga epekto sa Nrf2 sa NLRP3 inflammasome activation. Pananglitan, ang pagtambal sa epigallocatechin-3-gallate (EGCG) sa lupus nephritis nga mga ilaga nagpakita sa pagkunhod sa renal NLRP3 inflammasome activation nga gipataliwala sa Nrf2 signaling pathway [81]. Sa samang paagi, ang citral (3,7-dimethyl-2,6-octadienal), usa ka mayor nga aktibong compound sa Chinese herbal medicine nga Litsea cubeba, nagpugong sa NLRP3 inflammasome activation pinaagi sa Nrf2 antioxidant signaling pathway sa Accelerated and Severe Lupus Nephritis (ASLN) mouse model. [82]. Sa susama, ang biochanin gipanalipdan batok sa LPS / GalN-induced liver injury pinaagi sa pagpaaktibo sa Nrf2 pathway ug pagpugong sa NLRP3 inflammasome activation sa laki nga BALB / c mice [83]. Dugang pa, ang mangiferin gipakita usab sa pag-regulate sa ekspresyon sa Nrf2 ug HO-1 sa usa ka paagi nga nagsalig sa dosis ug gipugngan ang LPS / D-GalN-induced hepatic NLRP3, ASC, caspase-1, IL-1? ug TNF-? ekspresyon [84].

Bisan pa sa negatibo nga regulasyon sa NLRP3 sa Nrf2, gipalihok usab niini ang NLRP3 ug AIM2 inflammasome function. Si Haitao Wen ug mga kauban nakadiskobre niana, Nrf2 ?/? Ang mga macrophage sa mouse nagpakita sa depekto nga pagpaaktibo sa NLRP3 ug AIM2 Inflammasome apan dili ang NLRC4 inflammasome [85]. Makaiikag, kini nga obserbasyon naghulagway sa wala mailhi nga mga gimbuhaton sa Nrf2 sa konteksto sa mga sakit nga may kalabutan sa panghubag; busa importante kaayo nga tun-an pa aron ipadayag ang mekanismo diin ang Nrf2 nagpalihok sa inflammasome function sa dili pa kini isipon nga therapeutic target.

Pagpugong sa Pro-Inflammatory Cytokine Transcription ni Nrf2

Usa ka bag-o nga imbestigasyon base sa chromatin immunoprecipitation (ChIP) -seq ug ChIP-qPCR nga mga resulta sa mouse macrophage nagpadayag nga ang Nrf2 nagbugkos sa mga rehiyon sa promoter sa mga pro-inflammatory cytokine sama sa IL-6 ug IL-1? ug nagpugong sa pagrekrut sa RNA Pol II. Ingon nga resulta, ang RNA Pol II dili makahimo sa pagproseso sa transcriptional activation sa IL-6 ug IL-1? nga sa katapusan mosangpot sa pagdili sa ekspresyon sa gene. Sa unang higayon, ang grupo ni Masayuki Yamamoto nagpadayag sa nobela nga mekanismo diin ang Nrf2 dili lamang nag-transactivate sa mga downstream nga mga gene pinaagi sa AREs apan nagpugong usab sa transcriptional nga pagpaaktibo sa mga piho nga mga gene nga adunay o walay ARE pinaagi sa pagpugong sa pagrekrut sa RNA Pol II [50].

Crosstalk Taliwala sa Nrf2 ug NF-?B Pathways

Ang NF-?B usa ka komplikadong protina nga responsable sa transkripsyon sa DNA nga makita sa halos tanang matang sa selula sa mananap ug nalambigit sa nagkalain-laing proseso sama sa panghubag, apoptosis, pagtubag sa imyunidad, pagtubo sa selula, ug paglambo. Ang p65, usa ka Rel protein sa NF-?B nga pamilya, adunay transactivation domain samtang ang p50 wala ug nagkinahanglan og heterodimerization sa Rel protein aron ma-activate ang transcription. Atol sa oxidative stress, ang I?B kinase (IKK) gi-activate ug maoy hinungdan sa phosphorylation sa I?B, nga miresulta sa pagpagawas ug nuclear translocation sa NF-?B. Ang NF-?B maoy hinungdan sa transcription sa mga pro-inflammatory mediator sama sa IL-6, TNF-?, iNOS, IL-1, ug intracellular adhesion COX-2.

Ang abnormal nga regulasyon sa NF-?B konektado sa rheumatoid arthritis, hika, sakit sa panghubag sa tinai, ug Helicobacter pylori infection-induced gastritis [86]. Sa pagkakaron giisip nga ang kalihokan sa NF-kB nag-impluwensya sa Keapl/Nrf2/ARE signaling pathway nag-una sa tulo ka aspeto: una, ang Keap1 nagpaubos sa IKK? pinaagi sa ubiquitination, sa ingon nagpugong sa kalihokan sa NF-?B [87]. Ikaduha, ang proseso sa panghubag nag-aghat sa mga tigpataliwala sa panghubag sama sa COX2 nga nakuha gikan sa cyclopentenone prostaglandin 15d-PGJ2, usa ka lig-on nga electrophile nga nag-reaksyon sa Keap1 ug nagpalihok sa Nrf2, sa ingon nagsugod ang transkripsyon sa gene nga adunay dungan nga pagpugong sa kalihokan sa NF-kB [58], [88] ( Fig. 3 A, B). Ikatulo, ang NF-?B mahimong maghiusa sa kompetisyon nga Nrf2 transcriptional co-activator CBP [89], [90] (Fig. 3 C, D).

Gituohan nga ang Nrf2 ug NF-?B signaling pathways nakig-interact aron makontrol ang transcription o function sa downstream target proteins. Sa katarungan niini nga pangagpas daghang mga pananglitan nagpakita nga direkta o dili direkta nga pagpaaktibo ug pagdili mahitabo tali sa mga miyembro sa Nrf2 ug NF-?B nga mga agianan (Fig. 4). Agig tubag sa LPS, ang Nrf2 knockdown mahinungdanon nga nagdugang sa NF-?B transcriptional nga kalihokan ug NF-?B-dependent nga transcription sa gene, nga nagpakita nga ang Nrf2 nagpugong sa NF-?B nga kalihokan [60], [91]. Dugang pa, ang dugang nga ekspresyon sa Nrf2-depende sa ubos nga HO-1 nagpugong sa kalihokan sa NF-?B. Kung ang mga selula sa kanser sa prostate maladlad sa makadiyot sa ?-tochopheryl succinate, usa ka gigikanan sa bitamina E, HO-1 nga ekspresyon gi-upregulate. Ang katapusan nga mga produkto sa HO-1 nagpugong sa nukleyar nga translokasyon sa NF-?B [92]. Kini nga mga pagtuon sa vivo nagsugyot nga ang Nrf2 negatibo nga nag-regulate sa NF-kB signaling pathway. LPS stimulates NF-?B DNA binding nga kalihokan ug ang lebel sa p65 subunit sa NF-?B mao ang kamahinungdanon mas taas sa nuclear extracts gikan sa mga baga sa Nrf2?/? kay sa WT nga mga ilaga, nga nagsugyot og negatibo nga papel sa Nrf2 sa NF-?B activation. Dugang pa, Nrf2?/? mouse embryo fibroblasts gitambalan sa LPS ug TNF-? ipakita ang mas prominenteng NF-?B activation tungod sa IKK activation ug I?B-? pagkadaot [60]. Ug ang clearance sa respiratory syncytial virus labi nga mikunhod samtang ang NF-?B DNA-binding nga kalihokan nagdugang sa Nrf2?/? mga ilaga kon itandi sa WT nga mga ilaga [93]. Pristane-induced lupus nephritis sa Nrf2?/? Ang mga ilaga nga gitambalan sa sulforaphane adunay grabe nga kadaot sa bato ug mga pagbag-o sa patolohiya ingon man ang taas nga ekspresyon sa iNOS ug pagpaaktibo sa NF-B kumpara sa WT, nga nagsugyot nga ang Nrf2 nagpauswag sa lupus nephritis pinaagi sa pagpugong sa NF-B nga agianan sa pagsenyas ug paghawan sa ROS [94] ]. Ang kalihokan sa NF-?B mahitabo usab kung ang mga selula gitambalan sa usa ka Nrf2 inducer kauban ang LPS ug TNF-?. Pananglitan, ang usa ka sintetikong chalcone derivative nagpugong sa TNF-?-induced NF-?B nga pagpaaktibo sa direkta ug dili direkta ug sa bahin pinaagi sa induction sa HO-1 nga ekspresyon sa human intestinal epithelial HT-29 cells [62]. Ang pagsumpo sa NF-?B translocation ug DNA-binding nga kalihokan ingon man ang pagsumpo sa iNOS nga ekspresyon sa mga hepatocytes makita kung ang F344 nga mga ilaga gitambalan sa 3H-1,2-dithiole-3-thione (D3T) [95]. Human sa co-treatment sa sulforaphane ug LPS, ang LPS-induced nga ekspresyon sa iNOS, COX-2, ug TNF-? sa Raw 264.7 nga mga macrophage gipaubos, nagsugyot nga ang sulforaphane adunay anti-inflammatory nga kalihokan pinaagi sa pagpugong sa NF-?B DNA binding [96]. Bisan kung gihimo ang daghang mga eksperimento nga mga pagtuon aron ipatin-aw ang kalambigitan tali sa mga agianan sa Nrf2 ug NF-?B, nagpabilin nga nagkasumpaki nga mga resulta. Parehong positibo ug negatibo nga mga regulasyon ang gitaho tali sa Nrf2 ug NF-kB [97]. Kasagaran, ang chemopreventive electrophiles 3H-1,2-dithiole-3-thione, sulforaphane ug Triterpenoid CDDO-Me nagpalihok sa Nrf2 pinaagi sa pagpugong sa NF-kB ug sa mga downregulated nga mga gene niini [98], [99], [100]. Sa kasukwahi, daghang mga ahente o kondisyon sama sa ROS, LPS, flow shear stress, oxidized LDL, ug aso sa sigarilyo gipakita nga nagdugang sa Nrf2 ug NF-kB nga kalihokan [97]. Dugang pa, ang mga pagtuon sa vivo nagpadayag nga ang kalihokan sa NF-kB mikunhod sa mga atay nga nahimulag gikan sa Nrf2?/? Ang mga ilaga ug NF-?B nagbugkos nga kalihokan mas ubos sa Nrf2?/? kay sa Nrf2+/+ nga mga ilaga [101]. Bisan pa, ang mga selula sa aortic endothelial sa tawo nga gitambalan nga adunay adenoviral vector Nrf2 nagpugong sa NF-?B nga mga gene sa ubos nga wala makaapekto sa kalihokan sa NF-?B [8].

Ang pagpaaktibo sa Nrf2 signaling pathway adunay dakong papel sa pagpahayag sa mga enzyme ug mga gene nga nalangkit sa detoxification sa mga reactive oxidants pinaagi sa pagpausbaw sa antioxidant nga kapasidad sa mga selula sa lawas sa tawo. Samtang daghang mga pagtuon sa panukiduki ang magamit karon, ang mga mekanismo sa regulasyon sa pagpaaktibo sa Nrf2 dili hingpit nga masabtan. Ang usa ka posible nga papel sa Nrf2 signaling pathway sa pagtambal sa panghubag nakit-an usab. Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

Papel sa Nrf2 sa Makapahubag nga mga Sakit

Gipakita sa mga pagtuon sa vivo nga ang Nrf2 adunay hinungdanon nga papel sa makapahubag nga mga sakit nga nakaapekto sa lainlaing mga sistema; kini naglakip sa gastritis, colitis, arthritis, pneumonia, kadaot sa atay, sakit sa cardiovascular, sakit nga neurodegenerative, ug kadaot sa utok. Niini nga mga pagtuon, Nrf2?/? mga mananap nagpakita sa mas grabe nga mga sintomas sa panghubag ug tissue kadaot kay sa WT mananap. Busa, gituohan nga ang Nrf2 signaling pathway adunay panalipod nga epekto sa makapahubag nga mga sakit. Ang pag-install sa intra-tracheal sa porcine pancreatic elastase nagpahinabog laygay nga obstructive pulmonary nga sakit, labi na ang emphysema. Ang kulang sa Nrf2 nga mga ilaga dali kaayo sa emphysema, ug ang pagkunhod sa ekspresyon sa HO-1, PrxI, ug ang antiprotease gene SLPI mahitabo sa alveolar macrophage. Ang Nrf2 giisip nga usa ka yawe nga regulator sa macrophage mediated defense system batok sa kadaot sa baga [102]. Ang Nrf2-kulang nga mga ilaga nga adunay emphysema nga gipahinabo sa pagkaladlad sa aso sa tabako sulod sa 6 ka bulan nagpakita sa dugang nga bronchoalveolar nga panghubag, gipataas nga pagpahayag sa oxidative stress marker sa alveoli, ug nadugangan nga alveolar septal cell apoptosis, nga nagsugyot nga ang Nrf2 naglihok batok sa tabako nga gipahinabo sa emphysema pinaagi sa dugang nga ekspresyon sa antioxidant. mga gene [102], [103]. Uban sa Nrf2 disruption, allergen-mediated airway inflammation ug asthma gamit ang ovalbumin complex nagpakita sa dugang nga airway inflammation, airway hyper-reactivity, hyperplasia sa goblet cells, ug taas nga lebel sa Th2 sa bronchoalveolar lavage ug splenocytes, samtang ang Nrf2-mediated signaling pathway naglimite sa airway eosinophilia , mucus hypersecretion, ug airway hyper-reactivity ingon man usab sa pag-aghat sa daghang antioxidant nga mga gene nga makapugong sa pagpalambo sa hika [104]. Ang pag-injection sa carrageenan ngadto sa pleural nga lungag nag-aghat sa pleurisy, ug ang 15d-PGJ2 nga akumulasyon sa Nrf2 nga mga selula sa panghubag kay limitado sa mouse peritoneal macrophage. Sa sayong bahin sa panghubag, ang 15d-PGJ2 nagpalihok sa Nrf2 ug nag-regulate sa proseso sa panghubag pinaagi sa induction sa HO-1 ug PrxI. Gisugyot usab sa usa ka pagtuon nga ang COX-2 adunay anti-inflammatory nga epekto sa sayong bahin pinaagi sa paghimo sa 15d-PGJ2 [105]. Ang oral nga administrasyon sa 1% dextran sulfate sodium sulod sa 1 ka semana nag-aghat sa colitis nga may kalabutan sa histological nga mga pagbag-o nga naglakip sa pagpamubo sa mga crypts ug paglusot sa makapahubag nga mga selula sa colon tissue. Aron mapanalipdan ang intestinal integrity sa colitis, ang Nrf2 mahimong adunay importante nga papel pinaagi sa pag-regulate sa mga pro-inflammatory cytokines ug pag-induce sa phase II detoxifying enzymes [51]. Sa usa ka Nrf2-knockout mouse nga modelo sa LPS-induced pulmonary sepsis, ang NF-?B nga kalihokan nag-regulate sa impluwensya sa makapahubag nga mga cytokine sama sa COX-2, IL-113, IL-6, ug TNF? nga hinungdanon alang sa pagsugod ug pagpasiugda sa panghubag [60]. Gipamenos sa Nrf2 ang kadaot sa panghubag pinaagi sa pag-regulate niining mga hinungdan sa panghubag. Niini nga mga modelo sa acute nga panghubag, ang dugang nga regulasyon sa antioxidant enzymes, pro-inflammatory cytokines, ug mga tigpataliwala sa Nrf2 signaling pathway makapakunhod sa makapahubag nga kadaot sa mga mananap sa WT. Makapainteres, kini usab gitaho sa Nrf2-knockout nga mga ilaga diin ang mga sintomas labi nga gipasamot kon itandi sa WT nga mga ilaga.

Pagpanukiduki sa Nrf2-Dependent Anti-Inflammatory Drugs

Sa katingbanan, among gihisgutan ang mga eksperimento nga nagpakita nga ang Nrf2 signal pathway adunay usa ka regulatory role sa daghang mga dapit sa panghubag, mao nga ang Nrf2-dependent nga anti-inflammatory agent importante alang sa pagtambal sa mga sakit nga makapahubag.

Ang mga tanum labi ka daghan nga gigikanan sa mga compound nga nag-aktibo sa Nrf2 transcription factor, nga nagdala ngadto sa up-regulation sa cytoprotective genes. Bag-ohay lang, daghang mga pagtuon ang gihimo aron masusi ang mga epekto sa lainlaing mga ahente nga anti-inflammatory, kasagaran gikan sa tanum. Pananglitan, ang curcumin mao ang aktibong sangkap sa turmeric ug makita usab sa gamay nga kantidad sa luya; isothiocyanates, ilabi na ang phenylisothiocyanates gikan sa broccoli, celery, ug uban pang mga utanon; ug anthocyanin gikan sa berries ug ubas [124]. Gipakita sa mga pagtuon nga kining tanan nga mga ahente dili lamang maayo nga mga antioxidant apan adunay usab kusog nga anti-inflammatory effect pinaagi sa Nrf2 induction [125], [126]. Busa, ang pag-uswag sa bag-ong anti-inflammatory Nrf2 activators gikan sa extract sa tanom nakadani ug daghang interes sa medikal nga panukiduki.

Sa bag-ohay nga mga tuig, daghang mga eksperimento sa hayop ang gihimo aron makumpirma ang mga aksyon sa kini nga mga compound. Ang artesunate kay gigamit ilabina alang sa grabeng malaria, cerebral malaria, ug rheumatic autoimmune nga mga sakit; epektibo usab kini sa septic lung injury. Ang Artesunate nagpalihok sa Nrf2 ug HO-1 nga ekspresyon, ug ang naulahi nagpamenos sa pag-agos sa pro-inflammatory cytokines ug leukocytes ngadto sa tisyu aron mapugngan ang panghubag [127]. Ang Isovitexin, nga gikuha gikan sa mga kasko sa Oryza sativa nga bugas, gituohan nga adunay anti-inflammatory ug antioxidant properties; kini adunay usa ka panalipod nga papel batok sa LPS-induced acute lung injury pinaagi sa pagpaaktibo sa Nrf2 / HO-1 nga agianan ug pagpugong sa MAPK ug NF-?B [128]. Ang Fimasartan, usa ka bag-ong sikat nga angiotensin II receptor blocker nga naglihok sa renin-angiotensin system, nagpamenos sa presyon sa dugo; Ang paggamit sa fimasartan sa pagtratar sa mga ilaga nga adunay surgically-induced unilateral ureteral obstruction makapamenos sa oxidative stress, panghubag, ug fibrosis pinaagi sa upregulating Nrf2 ug ang antioxidant nga agianan ug pagpugong sa RAS ug MAPKs [129]. Ang Sappanone kaylap nga giapod-apod sa Southeast Asia, diin gigamit kini isip anti-influenza, anti-allergic, ug neuroprotective nga tambal; kini nagpalihok sa Nrf2 ug nagpugong sa NF-?B ug busa mahimong mapuslanon sa pagtambal sa Nrf2- ug/o NF-?B-related nga mga sakit [130]. Ang bixin nga gikuha gikan sa mga liso sa Bixin orellana gigamit alang sa makatakod ug makapahubag nga mga sakit sa Mexico ug South America; kini nagpamenos sa makapahubag nga mga mediator, alveolar capillary leakage, ug oxidative nga kadaot sa Nrf2-dependent nga paagi aron sa paghupay sa kadaot sa baga nga gipahinabo sa bentilasyon ug pagpasig-uli sa normal nga morphology sa baga [131]. Ang ubang mga compound sa tanum, sama sa epigallocatechin gallate, sulforaphane, resveratrol, lycopene, ug green tea extract adunay mga therapeutic effect sa makapahubag nga mga sakit pinaagi sa Nrf2 signaling pathway [132], [133], [134]. Bag-ohay lang ang laing phytochemical, eriodictyol, nga anaa sa citrus fruit, gitaho nga adunay anti-inflammatory ug antioxidant nga mga epekto sa cisplatin-induced kidney injury ug sepsis-induced acute lung injury pinaagi sa pag-regulate sa Nrf2, inhibiting NF-?B, ug inhibiting the pagpahayag sa mga cytokine sa macrophage [135], [136]. Bisan pa, daghang mga phytochemical ang nagpakita ug dako nga saad alang sa pagpugong ug pagtambal sa lainlaing mga sakit sa tawo, ug ang uban nakasulod na sa yugto sa mga pagsulay sa klinika (Table 2).

Kini nga mga compound sa tanum nag-aktibo sa Nrf2 signaling pathway sa panguna sa porma sa mga electrophilic nga materyales nga nagbag-o sa mga residu sa cysteine ​​​​sa Keap1, nga nagpadulong sa libre nga nukleyar nga Nrf2 nga nagbugkos sa ARE, nga miresulta sa pagpaaktibo sa transkripsyon sa katugbang nga gene.

Sulforaphane ug ang mga Epekto Niini sa Kanser, Pagka-mortal, Pagkatigulang, Utok ug Panggawi, Sakit sa Kasingkasing ug uban pa

Ang Isothiocyanates mao ang pipila sa labing hinungdanon nga mga compound sa tanum nga makuha nimo sa imong pagkaon. Niini nga video gihimo nako ang labing komprehensibo nga kaso alang kanila nga nahimo sukad. Mubo nga gidugayon sa pagtagad? Laktaw sa imong paborito nga hilisgutan pinaagi sa pag-klik sa usa sa mga punto sa oras sa ubos. Full timeline sa ubos.

Pangunang mga seksyon:

• 00:01:14 – Kanser ug mortalidad
• 00:19:04 - Pagkatigulang
• 00:26:30 - Utok ug pamatasan
• 00:38:06 - Katapusan nga recap
• 00:40:27 - Dosis

Tibuok timeline:

• 00:00:34 - Pagpaila sa sulforaphane, usa ka mayor nga focus sa video.
• 00:01:14 - Pagkonsumo sa cruciferous nga utanon ug pagkunhod sa tanan nga hinungdan sa pagkamatay.
• 00:02:12 - Risgo sa kanser sa prostate.
• 00:02:23 - Risgo sa kanser sa pantog.
• 00:02:34 - Ang kanser sa baga sa mga nanigarilyo peligro.
• 00:02:48 - Risgo sa kanser sa suso.
• 00:03:13 - Hypothetical: unsa man kung ikaw adunay kanser? (interbensyonal)
• 00:03:35 - Katuohan nga mekanismo nga nagmaneho sa kanser ug mortalidad nga asosasyon nga datos.
• 00:04:38 - Sulforaphane ug kanser.
• 00:05:32 - Ang ebidensya sa hayop nga nagpakita sa kusog nga epekto sa broccoli sprout extract sa pag-uswag sa tumor sa pantog sa mga ilaga.
• 00:06:06 - Epekto sa direktang suplemento sa sulforaphane sa mga pasyente sa kanser sa prostate.
• 00:07:09 - Bioaccumulation sa isothiocyanate metabolites sa aktwal nga tisyu sa dughan.
• 00:08:32 - Pagpugong sa mga stem cell sa kanser sa suso.
• 00:08:53 - Leksyon sa kasaysayan: ang mga brassicas gitukod nga adunay mga kabtangan sa kahimsog bisan sa karaang Roma.
• 00:09:16 - Ang abilidad sa Sulforaphane sa pagpalambo sa carcinogen excretion (benzene, acrolein).
• 00:09:51 - NRF2 isip genetic switch pinaagi sa antioxidant response elements.
• 00:10:10 - Sa unsang paagi ang pagpaaktibo sa NRF2 makapauswag sa carcinogen excretion pinaagi sa glutathione-S-conjugates.
• 00:10:34 - Ang Brussels sprouts nagdugang sa glutathione-S-transferase ug makapamenos sa kadaot sa DNA.
• 00:11:20 - Ang broccoli sprout nga ilimnon nagdugang sa benzene excretion sa 61%.
• 00:13:31 - Ang homogenate nga pagtubo sa broccoli nagdugang antioxidant enzymes sa taas nga agianan sa hangin.
• 00:15:45 - Pagkonsumo sa cruciferous nga utanon ug pagkamatay sa sakit sa kasingkasing.
• 00:16:55 - Ang broccoli sprout powder nagpauswag sa mga lipid sa dugo ug sa kinatibuk-ang risgo sa sakit sa kasingkasing sa type 2 nga mga diabetes.
• 00:19:04 - Pagsugod sa seksyon sa pagkatigulang.
• 00:19:21 - Sulforaphane-enriched nga pagkaon nagpauswag sa kinabuhi sa mga bakukang gikan sa 15 ngadto sa 30% (sa pipila ka mga kondisyon).
• 00:20:34 - Ang kamahinungdanon sa ubos nga panghubag alang sa taas nga kinabuhi.
• 00:22:05 - Ang cruciferous nga mga utanon ug broccoli sprout powder daw makapakunhod sa nagkalainlain nga mga marker sa panghubag sa mga tawo.
• 00:23:40 - Mid-video recap: kanser, mga seksyon sa pagkatigulang
• 00:24:14 - Ang mga pagtuon sa mouse nagsugyot nga ang sulforaphane mahimong makapauswag sa adaptive immune function sa pagkatigulang.
• 00:25:18 - Ang Sulforaphane nagpauswag sa pagtubo sa buhok sa usa ka modelo sa mouse sa pagkalbo. Hulagway sa 00:26:10.
• 00:26:30 - Pagsugod sa seksyon sa utok ug pamatasan.
• 00:27:18 - Epekto sa broccoli sprout extract sa autism.
• 00:27:48 - Epekto sa glucoraphanin sa schizophrenia.
• 00:28:17 - Pagsugod sa diskusyon sa depresyon (katuohan nga mekanismo ug pagtuon).
• 00:31:21 - Ang pagtuon sa mouse gamit ang 10 ka lain-laing mga modelo sa stress-induced depression nagpakita sa sulforaphane nga parehas nga epektibo sama sa fluoxetine (prozac).
• 00:32:00 - Gipakita sa pagtuon nga ang direkta nga pag-inom sa glucoraphanin sa mga ilaga parehas nga epektibo sa pagpugong sa depresyon gikan sa sosyal nga kapildihan nga modelo sa stress.
• 00:33:01 - Pagsugod sa seksyon sa neurodegeneration.
• 00:33:30 - Sulforaphane ug Alzheimer's disease.
• 00:33:44 - Sulforaphane ug Parkinson's disease.
• 00:33:51 - Sulforaphane ug sakit sa Hungtington.
• 00:34:13 - Ang Sulforaphane nagdugang sa mga protina sa heat shock.
• 00:34:43 - Pagsugod sa seksyon sa traumatic brain injury.
• 00:35:01 - Sulforaphane gi-injected dayon human ang TBI nagpalambo sa memorya (pagtuon sa mouse).
• 00:35:55 ​​- Sulforaphane ug neuronal plasticity.
• 00:36:32 - Ang Sulforaphane nagpauswag sa pagkat-on sa modelo sa type II diabetes sa mga ilaga.
• 00:37:19 - Sulforaphane ug duchenne muscular dystrophy.
• 00:37:44 - Pagpugong sa Myostatin sa mga selula sa satellite sa kalamnan (in vitro).
• 00:38:06 - Late-video recap: mortalidad ug kanser, kadaot sa DNA, oxidative stress ug panghubag, benzene excretion, sakit sa cardiovascular, type II diabetes, mga epekto sa utok (depresyon, autism, schizophrenia, neurodegeneration), NRF2 nga agianan.
• 00:40:27 - Mga hunahuna sa paghunahuna sa usa ka dosis sa broccoli sprouts o sulforaphane.
• 00:41:01 - Mga anekdota sa pagtubo sa balay.
• 00:43:14 - Sa temperatura sa pagluto ug kalihokan sa sulforaphane.
• 00:43:45 - Ang pagkakabig sa bakterya sa gut sa sulforaphane gikan sa glucoraphanin.
• 00:44:24 - Ang mga suplemento mas maayo kung gihiusa sa aktibo nga myrosinase gikan sa mga utanon.
• 00:44:56 - Mga teknik sa pagluto ug cruciferous nga mga utanon.
• 00:46:06 - Isothiocyanates isip goitrogens.

konklusyon

Sa pagkakaron, daghang panukiduki ang naka-focus sa papel sa Nrf2 / Keap1 / ARE signaling pathway sa panghubag. Lakip sa mga enzyme nga gi-upregulate sa Nrf2, ang HO-1 usa sa mga representante sa stress response enzymes. Ang HO-1 adunay prominenteng anti-inflammatory ug antioxidant properties. Sa kinatibuk-an, ang Nrf2 signaling pathway negatibo usab nga nag-regulate sa mga cytokine, chemokine nga nagpagawas sa mga hinungdan, MMPs, ug uban pang makapahubag nga mga mediator nga COX-2 ug iNOS nga produksyon, nga direkta o dili direkta nga makaapekto sa may kalabutan nga NF-kB ug MAPK nga mga agianan ug uban pang mga network nga nagkontrol sa panghubag. Gisugyot nga ang Nrf2 ug NF-?B signaling pathways makig-interact aron ma-regulate ang transcription o function sa downstream target proteins. Ang pagsumpo o dili pagpaaktibo sa NF-?B-mediated transcriptional nga kalihokan pinaagi sa Nrf2 lagmit mahitabo sa sayong bahin sa panghubag, tungod kay ang NF-?B nag-regulate sa de novo synthesis sa usa ka han-ay sa mga pro-inflammatory mediator. Bisan pa, adunay pipila ka mga limitasyon sa panukiduki sama sa kung adunay mga koneksyon tali sa Nrf2 ug uban pang mga agianan sa pagsenyas sama sa JAK / STAT, ang kamahinungdanon sa karon nga mga activator sa Nrf2 nga nakuha gikan sa mga gigikanan sa natural nga tanum sa panghubag, ug kung giunsa ang pagpauswag sa biolohikal nga kalihokan. ug pauswagon ang pagtarget niini nga mga compound. Nagkinahanglan kini og dugang nga eksperimento nga validation.

Dugang pa, ang Nrf2 signaling pathway maka-regulate sa> 600 genes [163], diin> 200 encode cytoprotective proteins [164] nga nalangkit usab sa panghubag, kanser, neurodegenerative nga mga sakit, ug uban pang dagkong mga sakit [165]. Ang nagtubo nga mga ebidensya nga nagsugyot nga, ang Nrf2 signaling pathway gi-deregulated sa daghang mga kanser, nga miresulta sa aberrant nga ekspresyon Nrf2 dependent gene battery. Dugang pa, ang panghubag adunay dakong papel sa mga sakit nga may kalabutan sa oxidative stress labi na sa cancer. Ang paggamit sa ubay-ubay nga Nrf2 activators aron masumpo ang panghubag mahimong moresulta sa aberrant nga ekspresyon sa Nrf2 downstream genes nga nag-aghat sa oncogenesis ug pagbatok sa chemo ug / o radio therapy. Busa, ang labi ka piho nga mga activator sa Nrf2 mahimong maugmad aron mapamenos ang mga epekto sa pleiotropic. Daghang mga activator sa Nrf2 ang nagpakita sa usa ka mahinungdanon nga pag-uswag sa mga anti-inflammatory function sa oxidative stress related nga mga sakit. Ang pinakamaayo nga pananglitan sa Nrf2 activator nga gi-aprobahan sa FDA ug kaylap nga gigamit alang sa pagtambal sa makapahubag nga sakit sama sa Multiple sclerosis (MS) mao ang dimethyl fumarate. Ang Tecfidera (narehistro nga ngalan sa dimethyl fumarate ni Biogen) epektibo nga gigamit sa pagtambal sa nagbalikbalik nga mga porma sa multiple sclerosis sa daghang mga pasyente [152]. Bisan pa, ang kaepektibo sa paggamit sa Nrf2 activators sa pagtambal sa mga sakit nga makapahubag nanginahanglan dugang nga pag-validate aron malikayan ang makadaot nga mga epekto sa Nrf2. Busa, ang pagpalambo sa mga terapiya alang sa anti-inflammation nga kalihokan nga gipataliwad-an sa Nrf2 mahimong adunay mahinungdanon nga klinikal nga epekto. Ang nagpadayon nga mga pagtuon sa Nrf2 signaling pathway sa tibuok kalibutan gigahin sa pagpalambo sa mga gitumong kaayo nga mga ahente sa pagtambal aron makontrol ang mga sintomas sa panghubag, ug aron mapugngan ug matambalan ang kanser ingon man ang neurodegenerative ug uban pang dagkong mga sakit.

mga sakripisyo

Sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443916302861#t0005

Sa konklusyon, ang Nrf2 nakamatikod sa lebel sa oxidative stress sa lawas sa tawo ug sa katapusan makatabang sa pagpalambo sa regulasyon sa antioxidant ug detoxifying enzymes ug genes. Tungod kay ang laygay nga panghubag tungod sa pagtaas sa lebel sa oxidative stress nalambigit sa mga sakit nga neurodegenerative, Ang Nrf2 mahimong adunay hinungdanon nga papel sa pagtambal sa mga isyu sa kahimsog sama sa Alzheimer's disease, ug uban pa. Ang sakup sa among kasayuran limitado sa mga isyu sa kahimsog sa chiropractic ug spinal. Aron hisgutan ang hilisgutan, palihug ayaw pagpangutana kang Dr. Jimenez o kontaka kami sa�915-850-0900�.

Gi-curate ni Dr. Alex Jimenez

Gi-refer gikan sa: Sciencedirect.com

Dugang nga Hisgutan sa Hilisgutan: Paghupay sa Sakit sa Tuhod nga walay Operasyon

Ang sakit sa tuhod usa ka ilado nga simtomas nga mahimong mahitabo tungod sa lain-laing mga samad sa tuhod ug/o kondisyon, lakip nasports injuries. Ang tuhod mao ang usa sa labing komplikado nga mga lutahan sa lawas sa tawo tungod kay kini gilangkoban sa intersection sa upat ka bukog, upat ka ligaments, lain-laing mga tendon, duha ka menisci, ug cartilage. Sumala sa American Academy of Family Physicians, ang kasagarang hinungdan sa kasakit sa tuhod naglakip sa patellar subluxation, patellar tendinitis o jumper's knee, ug Osgood-Schlatter disease. Bisan kung ang sakit sa tuhod lagmit nga mahitabo sa mga tawo nga kapin sa 60 ka tuig ang edad, ang sakit sa tuhod mahimo usab nga mahitabo sa mga bata ug mga tin-edyer. Ang sakit sa tuhod mahimong matambalan sa balay subay sa mga pamaagi sa RICE, bisan pa, ang grabe nga mga samad sa tuhod mahimong magkinahanglan dayon nga medikal nga atensyon, lakip ang pag-atiman sa chiropractic. �

DUGANG DUGANG | IMPORTANTE NGA TOPIC: Girekomenda ang El Paso, TX Chiropractor

***