Pagsabut sa Nrf2 ug ang Epekto niini sa Mga Sakit sa Neurodegenerative

Ang mga sakit nga neurodegenerative, sama sa Alzheimer's disease ug Parkinson's disease, nakaapekto sa milyon-milyong mga indibidwal sa tibuok kalibutan. Ang lainlaing mga kapilian sa pagtambal magamit aron matambal ang mga simtomas sa daghang mga sakit sa neurodegenerative bisan kung ang mga sangputanan kanunay nga limitado. Nakaplagan sa mga pagtuon sa panukiduki nga ang oxidative stress nga gipahinabo sa internal ug external nga mga hinungdan mahimong hinungdan sa pag-uswag sa mga sakit nga neurodegenerative. Ang transcription factor, Nrf2, determinado nga molihok isip usa ka mayor nga mekanismo sa depensa batok sa oxidative stress. Ang katuyoan sa artikulo sa ubos mao ang pagpakita sa mga epekto sa Nrf2 sa mga sakit nga neurodegenerative.

Modulasyon sa Proteostasis pinaagi sa Transcription Factor NRF2

Ang mga sakit nga neurodegenerative nalambigit sa pagtipon sa piho nga mga aggregate sa protina, nga nagsugyot sa usa ka suod nga koneksyon tali sa nasamdan nga utok ug pagkawala sa proteostasis. Ang Proteostasis nagtumong sa tanan nga mga proseso diin ang mga selyula nagkontrol sa kadagaya ug pagpilo sa proteome salamat sa usa ka halapad nga network nga naghiusa sa regulasyon sa mga agianan sa pagsenyas, ekspresyon sa gene ug mga sistema sa pagkadaot sa protina. Kini nga pagrepaso misulay sa pag-summarize sa labing may kalabutan nga mga nahibal-an mahitungod sa transcriptional modulation sa proteostasis nga gihimo sa transcription factor NRF2 (nuclear factor (erythroid-derived 2) -like 2). Ang NRF2 giisip nga klasikal nga master regulator sa pagtubag sa antioxidant cell, bisan kung kini karon mitumaw ingon usa ka hinungdanon nga sangkap sa makinarya sa transduction aron mapadayon ang proteostasis. Sama sa atong hisgutan, ang NRF2 mahimong lantawon isip usa ka hub nga nag-compile sa mga emergency signal nga nakuha gikan sa misfolded protein accumulation aron makatukod og usa ka coordinated ug perdurable transcriptional response. Kini makab-ot pinaagi sa mga gimbuhaton sa NRF2 nga may kalabutan sa pagkontrolar sa mga gene nga nalangkit sa pagmintinar sa endoplasmic reticulum physiology, ang proteasome ug autophagy.

keywords: Neurodegenerative nga mga sakit, Unfolded protein response, Proteasome, Ubiquitin, Autophagy, Oxidative stress

minubo

Sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231716304050

Pasiuna

Ang Nuclear Factor (erythroid-derived 2)-like 2 (NRF2) kay usa ka basic-leucine-zipper nga protina nga gikonsiderar karon isip master regulator sa cellular homeostasis. Gikontrol niini ang basal ug stress-inducible nga ekspresyon sa sobra sa 250 ka mga gene nga adunay managsama nga cis-acting enhancer nga gitawag nga antioxidant response element (ARE) [1], [2], [3], [4], [5]. Kini nga mga gene moapil sa phase I, II ug III detoxification reactions, glutathione ug peroxiredoxin/thioredoxin metabolism, NADPH production pinaagi sa pentose phosphate pathway ug malic enzyme, fatty acid oxidation, iron metabolism, ug proteostasis [6]. Tungod niining lapad nga cytoprotective functions, posible nga ang usa ka pharmacological hit sa NRF2 mahimong makapakunhod sa epekto sa mga nag-unang hinungdan sa mga sakit nga malala, lakip ang oxidative, inflammatory ug proteotoxic stress. Ang papel sa NRF2 sa modulasyon sa antioxidant defense ug resolusyon sa panghubag natubag sa daghang mga pagtuon (gisusi sa [7]). Dinhi, atong ipunting ang papel niini sa proteostasis, ie, ang homeostatic control sa synthesis sa protina, pagpilo, trafficking ug degradation. Ang mga pananglitan igahatag sa konteksto sa mga sakit nga neurodegenerative.

Pagkawala sa Proteostasis Impluwensya NRF2 Kalihokan sa Neurodegenerative Sakit

Usa ka kinatibuk-ang timaan sa mga sakit nga neurodegenerative mao ang pagkahitabo sa aberrant aggregation sa pipila nga mga protina. Busa, ang sayop nga pagkapilo sa protina aggregates sa ?-synuclein (?-SYN) makita sa Parkinson's disease (PD), ?-amyloid (A?) plaques ug hyper-phosphorylated TAU neurofibrillary tangles sa Alzheimer's disease (AD), huntingtin (Htt) sa Huntington's disease (HD), superoxide dismutase 1 (SOD1) ug TAR DNA binding protein 43 (TDP-43) sa amyotrophic lateral sclerosis (ALS), prion protein (PrP) sa spongiform encephalopathies, ug uban pa. Ang mga aggregate sa protina mahimong adunay epekto sa pipila mga agianan sa cellular, nga mahimo’g makaapekto sa lebel ug kalihokan sa NRF2.

Lahi nga Layers sa Regulasyon Hugot nga Gikontrol ang Kalihokan sa NRF2

Ubos sa mga kondisyon sa pisyolohikal, ang mga selula nagpakita sa ubos nga lebel sa protina sa NRF2 tungod sa paspas nga pagbalhin niini. Agig tubag sa lainlaing stimuli, ang NRF2 nga protina natipon, mosulod sa nucleus ug nagdugang sa transkripsyon sa mga gene nga adunay ARE. Busa, ang pagdumala sa lebel sa protina sa NRF2 usa ka mahinungdanong punto nga kinahanglan nga maghiusa sa positibo ug negatibo nga mga signal sa input. Samtang atong hisgutan ang dugang, ang NRF2 gi-activate pinaagi sa nagkalain-laing mga overlapping nga mga mekanismo aron sa pag-orchestrate sa usa ka paspas ug episyente nga tubag apan sa laing bahin ang NRF2 mahimong mapugngan, tingali sa ikaduhang hugna, aron sa pagpalong sa iyang tubag.

Gikan sa klasiko nga punto sa panglantaw, ang pagpaaktibo sa NRF2 giisip nga usa ka sangputanan sa cellular nga tubag sa oxidant o electrophilic compounds. Niini nga bahin, ang ubiquitin E3 ligase adapter Kelch-sama sa ECH-associated protein 1 (KEAP1) adunay hinungdanon nga papel. Ang mga detalye sa molekula pagahisgotan pa sa Seksyon 4.1. Sa laktud, ang KEAP1 naglihok isip redox sensor tungod sa kritikal nga cysteine ​​residues nga mosangpot sa NRF2 ubiquitination ug proteasomal degradation. Dugang pa sa kini nga klasiko nga modulasyon, ang NRF2 labi nga gikontrol sa mga panghitabo sa pagsenyas. Sa tinuud, ang lainlaing mga kinase gipakita sa phosphorylate ug pag-regulate sa NRF2. Pananglitan, ang NRF2 mahimong phosphorylated sa mitogen activated protein kinases (MAPKs), bisan kung ang kontribusyon niini sa kalihokan sa NRF2 nagpabilin nga dili klaro [8], [9], [10], [11]. PKA kinase ingon man ang pipila ka PKC isozymes [12], CK2 [13] o Fyn [14] phosphorylate NRF2 nga nagbag-o sa kalig-on niini. Ang miaging trabaho gikan sa among grupo nagtaho nga ang glycogen synthase kinse-3? (GSK-3?) Nagpugong sa NRF2 pinaagi sa nuclear exclusion ug proteasomal degradation [15], [25], [26], [27], [28], [29], [30]. Ang mga detalye sa molekula hisgotan sa Seksyon 4.1. Dugang pa, ang NRF2 gisumite sa ubang mga matang sa regulasyon. Pananglitan, ang NRF2 acetylation sa CBP / p300 nagdugang sa kalihokan niini [17], samtang kini gipugngan sa miR153, miR27a, miR142-5p, ug miR144 [16], o pinaagi sa methylation sa cytosine-guanine (CG) nga mga isla sulod sa NRF2 promoter [18].

Epekto sa Protein Aggregates sa NRF2 Regulatory Mechanisms

Niini nga seksyon atong ipunting kung giunsa ang pagtipon sa sayup nga protina mahimo’g makaapekto sa kalihokan sa NRF2 nga naghatag pipila nga mga agianan nga gihisgutan sa ibabaw ingon mga pananglitan nga ilustrasyon. Una, kinahanglan natong tagdon nga ang pagtipon sa protina hugot nga nalambigit sa kadaot sa oxidative. Sa tinuud, ang sayup nga pagtipon sa protina ug pagtipon nag-aghat sa dili normal nga produksiyon sa reactive oxygen species (ROS) gikan sa mitochondria ug uban pang mga gigikanan [19]. Sama sa gihisgutan sa ibabaw, ang ROS mag-usab sa redox-sensitive cysteinees sa KEAP1 nga mosangpot sa pagpagawas, pag-stabilize ug nukleyar nga lokalisasyon sa NRF2.

Mahitungod sa proteinopathies, usa ka pananglitan sa dysregulated signaling nga mga panghitabo nga mahimong makaapekto sa NRF2 gihatag sa hyperactivation sa GSK-3? sa AD. Ang GSK-3?, nailhan usab nga TAU kinase, miapil sa phosphorylation niining microtubule-associated protein, nga miresulta sa paghugpong niini, pagporma sa neurofibrillary tangles ug pagkabalda sa axonal transport (gisusi sa [20]). Sa laing bahin, GSK-3? mahinuklugong makapamenos sa lebel ug kalihokan sa NRF2 sama sa gihisgotan sa ibabaw. Bisan tuod dili kaylap nga gidawat, ang amyloid cascade nagsugyot nga ang makahilo nga A? Ang mga oligomer nagdugang sa GSK-3? kalihokan kauban ang TAU hyper-phosphorylation ug pagkamatay sa neuron [21], [22]. Adunay lain-laing mga modelo sa pagpatin-aw sa unsa nga paagi A? pabor sa GSK3-? kalihokan. Pananglitan, A? nagbugkos sa insulin receptor ug nagpugong sa PI3K ug AKT signaling pathways, nga hinungdanon sa pagpadayon sa GSK-3? dili aktibo sa phosphorylation sa N-terminal Ser9 residue [23]. Sa laing bahin, extracellular A? nakig-uban sa Frizzled receptors, nagbabag sa WNT signaling [24] ug miresulta pag-usab sa pagpagawas sa aktibo nga GSK-3?. Sa katingbanan, A? akumulasyon modala ngadto sa abnormal hyperactivation sa GSK-3?, sa ingon makadaot sa usa ka tukma nga NRF2 tubag.

Sama sa gihisgutan sa mosunod nga seksyon, ang sayop nga mga protina mosangpot sa pagpaaktibo sa PERK ug MAPKs, nga sa baylo nag-regulate sa NRF2 [31], [8], [9], [10], [11]. Dugang pa, ang dysregulated nga CBP / p300 nga kalihokan gitaho sa daghang mga proteinopathies [32] ug ang usa ka global nga pagkunhod sa DNA methylation sa mga utok sa AD gipakita usab [33], busa naghatag mga sukaranan aron masusi ang kalabotan sa kini nga mga nahibal-an sa regulasyon sa NRF2.

Kami ug ang uban nakakita sa mga necropsies sa mga pasyente sa PD ug AD nga pagtaas sa lebel sa protina sa NRF2 ug pipila sa mga target niini, sama sa heme oxygenase 1 (HMOX1), NADPH quinone oxidase 1 (NQO1), p62, ug uban pa, pinaagi sa immunoblot ug pinaagi sa immunohistochemistry [34], [35], [36], [37], [38], [39]. Ang up-regulasyon sa NRF2 sa niini nga mga sakit gihubad nga usa ka dili malampuson nga pagsulay sa masakiton nga utok aron mabawi ang mga kantidad sa homeostatic. Bisan pa, ang laing pagtuon nagpakita nga ang NRF2 kasagarang na-localize sa cytoplasm sa AD hippocampal neurons, nga nagsugyot sa pagkunhod sa NRF2 transcriptional nga kalihokan sa utok [40]. Mahunahunaan nga ang kalainan sa kini nga mga obserbasyon adunay kalabotan sa mga pagbag-o sa mga hinungdan nga nagkontrol sa NRF2 ubay sa mga progresibong yugto sa neurodegeneration.

Tulo ka dagkong sistema ang nakatampo sa proteostasis, nga mao ang unfolded protein response (UPR), ang ubiquitin proteasome system (UPS) ug autophagy. Sunod, gipresentar namon ang ebidensya aron mahanduraw ang NRF2 ingon usa ka hub nga nagkonektar sa mga signal sa emerhensya nga gi-aktibo sa mga aggregate sa protina nga adunay makina nga gigikanan sa protina.

NRF2 Nag-apil sa Unfolded Protein Response (UPR)

Pag-aktibo sa NRF2 isip Tubag sa UPR

Ang pagpilo sa oxidative nga protina sa ER gimaneho sa daghang lahi nga mga agianan, ang labing gitipigan nga naglakip sa protina disulfide-isomerase (PDI) ug ang sulfhydryl oxidase endoplasmic oxidoreductin 1 (ERO1? ug ERO1? sa mga mammal) ingon disulfide donor. Sa laktod, ang PDI nag-catalyze sa pagporma ug pagkaguba sa disulfide bonds tali sa mga residu sa cysteine ​​sulod sa mga protina, samtang kini napilo, tungod sa pagkunhod ug oksihenasyon sa kaugalingon nga cysteine ​​​​aminoacids. Ang PDI gi-recycle pinaagi sa aksyon sa housekeeping enzyme ERO1, nga nag-reintroduces sa disulfide bonds ngadto sa PDI [41]. Ang molekular nga oxygen mao ang terminal nga electron acceptor sa ERO1, nga nagpatunghag stoichiometric nga kantidad sa hydrogen peroxide alang sa matag disulfide bond nga gihimo [42]. Ang mga peroxidases (PRX4) ug glutathione peroxidases (GPX7 ug GPX8) maoy mga importanteng enzyme aron makunhuran ang hydrogen peroxide sa ER. Kung kini nga oxido-reductive nga sistema dili molihok sa husto, ang abnormal nga akumulasyon sa misfolded nga mga protina mahitabo sa ER ug usa ka hugpong sa mga signal nga ginganlan nga unfolded protein response (UPR) gipasa ngadto sa cytoplasm ug nucleus aron matukod pag-usab ang ER homeostasis [43]. Tulo ka mga protina nga may kalabotan sa lamad ang nahibal-an alang sa pag-ila sa stress sa ER sa mga eukaryotes: pagpaaktibo sa transcription factor 6 (ATF6), pancreatic ER eIF2? kinase (PERK, usab double-stranded RNA-activated protein kinase-sama sa ER kinase), ug inositol-nga nagkinahanglan kinase1 (IRE1). Ang luminal domain sa matag sensor gigapos sa usa ka 78 kDa chaperone nga gitawag ug glucose-regulated protein (GRP78/BIP). Ang BIP nag-dissociate sa tensiyon sa ER aron mabugkos ang mga protina nga gibuklad, nga misangpot sa pagpaaktibo sa tulo ka mga sensor [44].

Ang NRF2 ug ang homologue niini nga NRF1, nga may kalabutan usab sa pagtubag sa antioxidant, miapil sa pagbalhin sa UPR ngadto sa nucleus. Sa kaso sa NRF1, kini nga protina nahimutang sa ER membrane ug moagi sa nuclear translocation sa deglycosylation o cleavage. Dayon, ang pagpaaktibo sa UPR mosangpot sa pagproseso sa NRF1 ug nukleyar nga pagtipon sa resulta nga tipik sa nukleyar nga kompartamento. Bisan pa, ang abilidad sa pag-transactivate sa mga gene nga adunay ARE niini nga tipik sa NRF1 anaa pa sa diskusyon [45].

Gipakita ni Glover-Cutter ug mga kauban sa trabaho ang pagpaaktibo sa NRF2 orthologue sa C. elegans, SKN-1, nga adunay lainlaing mga stressor sa ER. Ang dugang nga ekspresyon sa SKN-1 nagsalig sa lainlaing mga tigpataliwala sa UPR, lakip ang IRE1 o PERK worm orthologues [46]. Sa mga selula nga kulang sa PERK, ang pagkadaot sa synthesis sa protina mosangpot sa pagtipon sa endogenous peroxide ug sa sunod nga apoptosis [47]. Ang effector nga gigamit sa PERK aron mapanalipdan ang ER gikan niini nga mga peroxide mahimong NRF2, tungod kay gitaho nga ang PERK phosphorylates NRF2 sa Ser40, sa ingon mapugngan ang pagkadaut niini sa KEAP1 [31]. Ang induction sa ASK1 lagmit usab nga adunay papel sa kini nga ruta pinaagi sa TRAF2-mediated kinase nga aksyon sa IRE1 [48]. Bisan tuod ang papel sa MAPKs sa regulasyon sa NRF2 kontrobersyal gihapon, bag-o lang gisugyot nga ang IRE1-TRAF2-ASK1-JNK nga agianan mahimong mag-activate sa NRF2 [49] (Fig. 1). Makaiikag, sa C. elegans ug mga selula sa tawo, ang bag-ong ebidensya nagsugyot nga ang cysteine ​​​​sulfenylation sa IRE1 kinase sa iyang activation loop nagpugong sa IRE1-mediated UPR ug nagpasiugda sa p38 antioxidant nga tubag nga gimaneho sa NRF2. Gisugyot sa datos nga ang IRE1 adunay karaan nga function ingon usa ka cytoplasmic sentinel nga nagpalihok sa p38 ug NRF2 [50].

Daghang mga pagtuon sa induction sa UPR ang gihimo uban sa inhibitor sa protina glycosylation tunicamycin. Ang NRF2 mopatim-aw nga kinahanglanon alang sa pagpugong sa tunicamycin-induced apoptotic cell death [31] ug ang pagpaaktibo niini ubos niini nga mga kondisyon gimaneho sa autophagic degradation sa KEAP1 [51]. Tungod niini, ang shRNA-mediated silencing sa NRF2 nga ekspresyon sa ?TC-6 nga mga selula, usa ka murine insulinoma ?-cell line, kamahinungdanon nagdugang sa tunicamycin-induced cytotoxicity ug mitultol sa usa ka pagtaas sa ekspresyon sa pro-apoptotic ER stress marker CHOP10. Sa laing bahin, ang pagpaaktibo sa NRF2 pinaagi sa 1,2-dithiole-3-thione (D3T) nagpamenos sa tunicamycin cytotoxicity ug nagpahinay sa ekspresyon sa CHOP10 ug PERK [52]. Makapainteres, ang mga olfactory neuron nga gisumite sa systemic nga aplikasyon sa tunicamycin nagdugang sa NRF2 nga managsama sa ubang mga miyembro sa UPR sama sa CHOP, BIP, XBP1 [53]. Kini nga mga resulta gipalapdan ngadto sa mga pagtuon sa vivo, ingon nga lateral ventricular infusion sa tunicamycin sa mga ilaga nga gipahinabo nga ekspresyon sa PERK ug NRF2 sa hippocampus nga giubanan sa mahinungdanon nga mga kakulangan sa panghunahuna, nadugangan ang TAU phosphorylation ug A?42 nga mga deposito [54].

Ang NRF2 Up-Regulates Key Genes alang sa Maintenance sa ER Physiology

Ang ER lumen nagkinahanglan og daghang suplay sa GSH gikan sa cytosol aron mapadayon ang disulfide chemistry. Ang NRF2 modulates sa mahinungdanong mga enzyme sa GSH metabolismo sa utok, sama sa cystine/glutamate transport, ?-glutamate cysteine ​​​​synthetase (?-GS), glutamate-cysteine ​​ligase catalytic ug modulator subunits (GCLC ug GCLM), glutathione reductase (GR) ug glutathione peroxidase (GPX) (gisusi sa [55]). Ang kalabutan sa NRF2 sa pagpadayon sa GSH sa ER gisuportahan sa pagpangita nga ang pharmacological o genetic nga pagpaaktibo sa NRF2 nagresulta sa dugang nga GSH synthesis pinaagi sa GCLC / GCLM, samtang ang pagpugong sa pagpahayag niini nga mga enzyme pinaagi sa NRF2-knockdown hinungdan sa usa ka panagtapok sa nadaot. protina sa sulod sa ER padulong sa pagpaaktibo sa UPR [56].

Sa C. elegans daghang mga sangkap sa UPR target nga mga gene nga gi-regulate sa SKN-1, lakip ang Ire1, Xbp1 ug Atf6. Bisan kung ang NRF2 nag-regulate sa pagpahayag sa daghang peroxidase (PRX) ug glutathione peroxidase (GPX) nga mga gene sa mga mammal (gisusi sa [57]), ang GPX8 lamang ang usa ka bona fide nga ER-localized nga enzyme, nga nagtago sa KDEL retrieval signal [58]. Ang pagkawala sa GPX8 hinungdan sa pagpaaktibo sa UPR, pagtulo sa ERO1?-nakuha nga hydrogen peroxide sa cytosol ug pagkamatay sa cell. Hydrogen peroxide nga nakuha gikan sa ERO1? Ang kalihokan dili magkatag gikan sa ER ngadto sa cytosol tungod sa hiniusang aksyon sa GPX8 ug PRX4 [59]. Niining bahina, ang usa ka pagtuki sa antioxidant defense pathway-gene expression array gamit ang RNA gikan sa wild type ug NRF2-null nga tisyu sa mga ilaga, nagpadayag nga ang ekspresyon sa GPX8 gipaubos-regulate sa pagkawala sa NRF2 [60]. Nahiuyon niini, ang pag-analisa sa transcriptome gikan sa mga sample sa pasyente nga nag-antos sa myeloproliferative neoplasms, polycythemia o myelofibrosis, mga sakit nga nakig-uban usab sa oxidative stress ug low-grade nga chronic nga panghubag, nagpakita sa ubos nga lebel sa ekspresyon sa NRF2 ug GPX8 kumpara sa kontrol nga mga subject [61]. Wala pa'y mga pagtuon nga espesipikong naglambigit sa GPX8 sa proteksyon sa utok sa tawo apan ang usa ka transcriptome analysis sa mga ilaga nagpakita sa usa ka compensatory nga pagtaas sa GPX8 isip tubag sa Parkinsonian toxin MPTP [62].

Epekto sa NRF2 sa UPR Dysregulation sa Neurodegenerative Diseases

Ang malfunction sa mga enzyme sa PDI ug ang kanunay nga pagpaaktibo sa UPR mahimo’g magsugod o makapadali sa neurodegeneration. Ang mga neuron nga naapektuhan sa sakit, mga modelo sa hayop sa sakit nga neurodegenerative ingon man ang mga tisyu sa post-mortem sa tawo nagpamatuod sa pag-regulate sa daghang mga UPR-marker sa kadaghanan niini nga mga sakit. Ang pagbag-o sa agianan sa PDI / UPR sa mga sakit nga neurodegenerative maayo nga gisusi sa [63] apan ang mga mosunud nga mga highlight gikan sa mga sample sa post-mortem sa utok kinahanglan nga tagdon. Ang lebel sa PDI nadugangan sa tangle-bearing neurons ug sa Lewy Bodies sa AD ug PD nga mga pasyente, matag usa [64], [65]. Ang PDI ug ERP57 gi-regulate sa CSF gikan sa mga pasyente sa ALS ug sa utok gikan sa mga subject sa CJD [66], [67], [68]. Ang BIP, PERK, IRE1 ug ATF6 gipataas sa mga sample gikan sa mga pasyente nga adunay AD, PD o ALS [69], [70], [71], [67]. Ang BIP, CHOP ug XBP1 gipataas sa post-mortem nga mga sampol sa utok gikan sa HD [72], [73]. Dugang pa, ang up-regulation sa ERP57, GRP94 ug BIP nakit-an sa mga tisyu sa cortex gikan sa mga pasyente sa CJD [74]. Sa kinatibuk-an, kini nga ebidensya nagpadayag nga ang akumulasyon sa sayop nga pagkapilo sa mga protina sa parenchyma sa utok mosangpot sa usa ka makadaot ug laygay nga pagpaaktibo sa UPR. Makapainteres, adunay bag-o nga pagtuon nga nagsumpay sa pagpaaktibo sa NRF2 sa PERK sa sayong bahin sa AD. Sa kini nga pagtuon, gisusi sa mga tigsulat kung ang oxidative stress nagpataliwala sa mga pagbag-o sa NRF2 ug ang UPR mahimo’g naglangkob sa sayo nga mga panghitabo sa AD pathogenesis pinaagi sa paggamit sa mga selula sa dugo sa peripheral sa tawo ug usa ka modelo sa AD transgenic mouse sa lainlaing mga yugto sa sakit. Ang dugang nga oxidative stress ug dugang pSer40-NRF2 naobserbahan sa peripheral blood mononuclear cells sa tawo nga nahimulag gikan sa mga indibidwal nga adunay malumo nga pagkadaot sa panghunahuna. Dugang pa, gi-report nila ang ningdaot nga ER calcium homeostasis ug gi-regulate nga ER-stress marker sa kini nga mga selyula gikan sa mga indibidwal nga adunay malumo nga pagkadaot sa panghunahuna ug malumo nga AD [75].

Mutual Regulation sa NRF2 ug ang Ubiquitin Proteasome System (UPS)

Gibag-o sa UPS ang mga lebel sa protina sa NRF2

Ang UPS miapil sa pagkadaot sa mga nadaot o sayop nga pagkapilo nga mga protina ug nagkontrol sa lebel sa mga importanteng molekula sa regulasyon sa cytosol ug sa nucleus. Ang sentro nga kinauyokan niini nga sistema kay usa ka dako nga multisubunit nga enzyme nga adunay sulod nga proteolytic active complex nga ginganlag 20S. Ang 20S nga kinauyokan nga proteasome nagdaot sa gibuklad nga mga protina, apan ang pagbugkos sa lainlaing mga regulatory protein complex nagbag-o sa espesipiko ug kalihokan sa substrate. Pananglitan, ang pagdugang sa usa o duha ka 19S regulatory subunits sa 20S core naglangkob sa 26S proteasome ug nagbag-o sa espesipiko niini ngadto sa lumad nga napilo nga mga protina [76], [77]. Ang pagkadaot sa proteasomal nagkinahanglan og covalent binding sa ubiquitin. Ang conjugation sa ubiquitin nagpadayon pinaagi sa tulo ka lakang nga mekanismo sa cascade. Una, ang ubiquitin-activating enzyme E1 nagpalihok sa ubiquitin sa usa ka ATP-required nga reaksyon. Dayon, ang usa ka E2 enzyme (ubiquitin-carrier protein o ubiquitin-conjugating enzyme) mobalhin sa activated ubiquitin gikan sa E1 ngadto sa substrate nga espesipikong gigapos sa usa ka sakop sa ubiquitin-protein ligase nga pamilya, nga ginganlag E3. Bisan kung ang eksaktong kapalaran sa ubiquitinated-protein magdepende sa kinaiya sa ubiquitin chain, kini nga proseso sa kasagaran moresulta sa pagkadaot sa 26S proteasome [78].

Ang E3-ligase KEAP1 mao ang labing nailhan nga tigpugong sa NRF2. Ang mekanismo sa regulasyon sa KEAP1 elegante nga nagpatin-aw kung giunsa ang pag-adjust sa lebel sa NRF2 sa pag-usab-usab sa oxidant. Ubos sa basal nga mga kondisyon, ang bag-ong gi-synthesize nga NRF2 gikuha sa homodimer KEAP1, nga nagbugkos sa usa ka NRF2 nga molekula sa duha ka amino acid sequences nga adunay ubos (aspartate, leucine, glycine; DLG) ug taas (glutamate, threonine, glycine, glutamate; ETGE) affinity. Ang interaksyon sa KEAP1 nagtabang sa pagpresentar sa NRF2 sa CULLIN3 / RBX1 protein complex, nga miresulta sa ubiquitination niini ug sa sunod nga proteasomal degradation. Bisan pa, ang pagbag-o sa redox sa KEAP1 nagpugong sa pagpresentar sa NRF2 sa UPS nga girepresentahan sa CULLIN3 / RBX1. Ingon usa ka sangputanan, ang bag-ong gi-synthetized nga NRF2 nakaikyas sa pagkadaot nga nagsalig sa KEAP1, natipon sa nucleus ug gi-aktibo ang mga gene nga adunay ARE [79], [80], [81], [82].

Ang E3-ligase adapter ?-TrCP usa usab ka homodimer nga miapil sa mga panghitabo sa pagsenyas nga may kalabutan sa phosphorylation sa NRF2 sa GSK-3?. Kini nga kinase phosphorylates piho nga serine residues sa NRF2 (aspartate, serine, glycine, isoleucine serine; DSGIS) sa paghimo sa usa ka degradation domain nga unya giila sa ?-TrCP ug tagged proteasome degradation sa usa ka CULLIN1/RBX1 complex. Ang pag-ila sa piho nga amino acids nga phosphorylated sa GSK-3? sa niini nga degron gipahigayon pinaagi sa usa ka kombinasyon sa site-directed mutagenesis sa Neh6 domain, 2D-gel electrophoresis [15], [26] ug mass spectroscopy [83]. Tungod niini, ang pagdili sa GSK-3? pinaagi sa labi ka pinili nga mga tambal o siRNA batok sa GSK-3 isoforms miresulta sa pagtaas sa lebel sa protina sa NRF2. Ang susamang mga resulta nakit-an sa mga siRNA batok sa ?-TrCP isoforms 1 ug 2. Pagpalig-on sa NRF2 nga nagsunod sa GSK-3? Ang pagpugong nahitabo sa KEAP1-kulang nga mouse embryo fibroblasts ug sa usa ka ectopically nga gipahayag nga NRF2 nga pagtangtang mutant nga kulang sa kritikal nga mga residu sa ETGE alang sa high-affinity binding sa KEAP1, dugang nga nagpakita sa usa ka KEAP1-independent nga regulasyon.

Sa konteksto sa mga sakit nga neurodegenerative, atong mahanduraw ang modulasyon sa NRF2 sa UPS sa duha ka lainlaing paagi. Sa usa ka bahin, ang sistema sa KEAP1 makamatikod sa redox imbalance nga nakuha gikan sa misfolded protein accumulation, samtang ang GSK-3/?-TrCP axis maglihok isip aktibong partisipante sa signaling transduction nga giusab sa pagkawala sa proteostasis (Fig. 2).

Ang NRF2 Nagpataas sa Kalihokan sa UPS Pinaagi sa Transcriptional Control sa Proteasome Subunits

Ang NRF2 nag-regulate sa pagpahayag sa daghang mga subunit sa proteasome, sa ingon nanalipod sa selula gikan sa pagtipon sa makahilo nga mga protina. Kaluhaan ka proteasome- ug ubiquitination-related nga mga gene makita nga gi-regulate sa NRF2, sumala sa usa ka halapad nga microarray analysis gikan sa atay RNA nga gi-set up sa NRF2 inducer D3T [84]. Sa usa ka posterior nga pagtuon, ang parehas nga mga awtor nagpamatuod nga ang ekspresyon sa kadaghanan nga mga subunit sa 26S proteasome gipauswag hangtod sa tulo ka pilo sa mga atay gikan sa mga ilaga nga gitambalan sa D3T. Ang lebel sa protina sa subunit ug kalihokan sa proteasome koordinado nga nadugangan. Bisan pa, walay induction nga nakita sa mga ilaga diin ang transcription factor NRF2 nabalda. Ang kalihokan sa tigpasiugda sa PSMB5 (20S) proteasome subunit miuswag uban sa NRF2 overexpression o pagtambal sa mga activator sa mouse embryonic fibroblasts, ug ang mga ARE giila sa proximal promoter sa PSMB5 [85]. Ang pagpaaktibo sa pharmacological sa NRF2 miresulta sa taas nga lebel sa ekspresyon sa representante nga proteasome subunits (PSMA3, PSMA6, PSMB1 ug PSMB5) lamang sa non-senescent human fibroblasts nga adunay functional NRF2 [86]. Ang pagpaaktibo sa NRF2 sa panahon sa pagpahiangay sa oxidative stress nagresulta sa taas nga pagpahayag sa PSMB1 (20S) ug PA28? subunits (o S11, proteasome regulator) [87]. Dugang pa, ang mga resulta gikan sa human embryonic stem cell nagpadayag nga ang NRF2 nagkontrol sa ekspresyon sa proteasome maturation protein (POMP), usa ka proteasome chaperone, nga sa baylo modulates sa pagdaghan sa mga self-renewing human embryonic stem cells, tulo ka germ layer differentiation ug cellular reprogramming. 88]. Tanan, kini nga mga pagtuon nagpakita nga ang NRF2 nag-regulate sa pagpahayag sa mga hinungdan nga sangkap sa UPS ug busa aktibo nga nakatampo sa clearance sa mga protina nga mahimo’g makahilo.

Ang NRF2-UPS Axis sa Neurodegenerative nga mga Sakit

Ang papel sa UPS sa mga sakit nga neurodegenerative usa ka natad sa intensive debate. Gi-report sa mga pasiunang pagtuon ang pagkunhod sa kalihokan sa proteasome sa mga necropsies sa tawo sa mga pasyente nga naapektuhan sa daghang mga sakit nga neurodegenerative. Bisan pa, ang ubang mga pagtuon nga naggamit sa in vitro ug in vivo nga mga pamaagi nakit-an nga wala nagbag-o o bisan ang pagtaas sa kalihokan sa proteasome (gisusi sa [89]). Usa ka posible nga katin-awan alang niini nga kalainan mao nga ang lebel sa mga sangkap sa UPS mahimong mausab sa panahon sa pag-uswag sa sakit ug sa lainlaing mga rehiyon sa utok sama sa gisugyot alang sa mga target sa NRF2.

Bisan pa niini nga kontrobersiya, kinahanglan nga matikdan nga ang up-regulation sa ARE-containing proteasome genes magpalig-on sa UPS pinaagi sa pagdugang sa clearance sa makahilong mga protina sa utok. Sa tinuud, ang ablation sa NRF1, usab modulator sa pagtubag sa antioxidant, sa mga selula sa neuronal hinungdan sa ningdaot nga kalihokan sa proteasome ug neurodegeneration. Ang mga eksperimento sa immunoprecipitation sa Chromatin ug pagtuki sa transkripsyon nagpakita nga ang PSMB6 gi-regulate sa NRF1. Dugang pa, ang gene expression profiling misangpot sa pag-ila sa NRF1 isip usa ka importante nga transcriptional regulator sa proteasome genes sa mga neuron, nga nagsugyot nga ang mga perturbation sa NRF1 mahimong makatampo sa pathogenesis sa neurodegenerative nga mga sakit [90]. Makapainteres, ang NRF1 ug ang taas nga isoform niini nga gitawag nga TCF11 gipakita nga nag-regulate sa ARE nga adunay sulud nga proteasome nga mga gene sa pagdili sa proteasome sa usa ka feedback loop aron mabayran ang pagkunhod sa kalihokan sa proteolytic [91], [92].

Mahitungod sa NRF2, adunay usa ka correlation sa pagkunhod sa NRF2, RPT6 (19 S) ug PSMB5 (20 S) nga lebel sa midbrain sa DJ-1-kulang nga mga ilaga nga gitambalan sa neurotoxin paraquat [93]. Dugang pa, ang natural nga nahitabo nga compound sulforaphane (SFN) naghatag usa ka labi ka lig-on nga imahe sa NRF2 ingon usa ka hinungdanon nga modulator sa UPS. Ang mga eksperimento sa vitro nga adunay murine neuroblastoma Neuro2A nga mga selyula nagpamatuod sa usa ka gipauswag nga pagpahayag sa mga catalytic subunits sa proteasome, ingon man ang mga kalihokan sa peptidase niini agig tubag sa SFN. Kini nga tambal nanalipod sa mga selula gikan sa hydrogen peroxide-mediated cytotoxicity ug protina oxidation sa paagi nga nagsalig sa proteasome function [94]. Dugang pa, si Liu ug mga kauban sa trabaho migamit ug reporter mouse aron mamonitor ang kalihokan sa UPS agig tubag sa SFN sa utok. Kini nga mga ilaga kanunay nga nagpahayag sa berde nga fluorescence protein (GFP) nga gisagol sa usa ka constitutive degradation signal nga nagpasiugda sa paspas nga pagkadaot sa UPS (GFPu). Sa cerebral cortex, gipaubos sa SFN ang lebel sa GFPu nga adunay managsama nga pagtaas sa chymotrypsin-like (PSMB5), caspase-like (PSMB2), ug trypsin-like (PSMB1) nga mga kalihokan sa 20 S proteasome. Dugang pa, ang pagtambal sa mga selula nga nakuha sa Huntington nga adunay SFN nagpadayag nga ang pagpaaktibo sa NRF2 nagpauswag sa pagkadaot sa mHtt ug pagkunhod sa cytotoxicity sa mHtt [95]. Ang mayor nga mekanismo sa aksyon sa SFN mao ang pinaagi sa induction sa NRF2 [96]. Ang espesipikong kontribusyon sa NRF2 kinahanglan nga hisgutan gamit ang NRF2-null nga mga sistema sa dugang nga mga pagtuon.

Functional nga Koneksyon Tali sa NRF2 ug Macroautophagy

Ang NRF2 Protein Levels kay Modulated sa Adapter Protein P62

Ang autophagy nagtumong sa pagkadaot sa cytosolic nga mga sangkap sulod sa lysosomes. Kini nga proseso gigamit alang sa paghawan sa dugay na nga kinabuhi ug sayop nga pagkapilo nga mga protina ingon man sa nadaot nga mga organel. Ang usa ka direkta nga sumpay tali sa NRF2 ug autophagy unang naobserbahan sa koneksyon sa adapter protein p62, gitawag usab nga SQSTM1 [97], [98], [99], [100], [101]. Kini nga protina nag-shuttle sa ubiquitinated nga mga protina ngadto sa proteasomal ug lysosomal nga mga makinarya sa degradasyon ug mga sequester nga nadaot ang mga protina ngadto sa mga aggregate sa wala pa ang ilang pagkadaut. Ang P62 nagpresentar sa usa ka ubiquitin-associated (UBA) domain, alang sa pagbugkos sa ubiquitinated proteins, ug usa ka LC3-interacting region (LIR) alang sa pag-integrate sa autophagosomal membrane pinaagi sa autophagy receptor LC3.

Bisan tuod ang p62-mediated induction sa NRF2 ug ang target nga mga gene niini unang gitaho niadtong 2007 [102], ang mekanismo sa molekula wala pa hingpit nga nasabtan hangtud sa pagkadiskobre sa interaksyon niini sa KEAP1 [103], [98], [99], [100]. ], [101]. Giila ni Komatsu ug mga kauban sa trabaho ang usa ka KEAP1 interacting region (KIR) sa p62 nga naggapos sa KEAP1 sa samang basic surface pocket sama sa NRF2 ug adunay usa ka binding affinity susama sa ETGE motif sa NRF2, nga nagsugyot sa kompetisyon tali sa p62 ug NRF2. Ang phosphorylation sa Ser351 sa KIR motif sa p62 (349-DPSTGE-354) gipakita aron madugangan ang pagkadugtong niini alang sa KEAP1, nga nakigkompetensya sa NRF2 nga nagbugkos ug nagtugot sa pagtipon niini ug pagpaaktibo sa transkripsyon sa mga target nga gene niini [98], [99]. Sa tinuud, ang sobrang pagpahayag sa p62 misangpot sa pagkunhod sa NRF2 ubiquitination ug ang sangputanan nga pag-stabilize ingon man ang pag-induction sa mga target nga gene niini [104]. Ang ubang mga kinase gisugyot nga moapil sa p62 phosphorylation. Ang target sa mammalian sa rapamycin complex 1 (mTORC1) mahimong iapil, tungod kay ang pagtambal sa mTOR inhibitor nga rapamycin nagpugong sa phosphorylation sa p62 ug ang down-regulation sa KEAP1 sa pagtambal sa arsenite. Bag-ohay lang, gipakita nga ang TGF-?-activate kinase 1 (TAK1) mahimo usab nga phosphorylate p62, pagpausbaw sa KEAP1 degradation ug NRF2-up-regulation. Ang mga tigsulat niini nga pagtuon nagsugyot nga kini usa ka paagi sa pag-regulate sa cellular redoxtasis ubos sa steady-state nga mga kondisyon, tungod kay ang TAK1-kakulangan nag-regulate sa ROS kung wala ang bisan unsang exogenous oxidant sa lainlaing mga tisyu sa mouse nga susama sa pagkunhod sa lebel sa protina sa NRF2 [105]. ].

Ang usa ka p62 nga pagtukod nga kulang sa UBA domain makahimo gihapon sa pagbugkos sa KEAP1, nga nagpasabot nga ang interaksyon wala magdepende sa ubiquitinated KEAP1 [101]. Bisan pa, ang p62 homologue sa Drosophila melanogaster, nga ginganlag Ref(2), wala’y sulud nga KIR motif ug dili direkta nga nakig-uban sa DmKEAP1, bisan kung mahimo kini magbugkos sa ubiquitinated DmKEAP1 pinaagi sa domain sa UBA. Dugang pa, ang DmKEAP1 mahimong direktang makig-uban sa Atg8 (homologue sa mammalian LC3). Ang kakulangan sa KEAP1 nagresulta sa Atg8 ug autophagy induction nga nagsalig sa NRF2 orthologue CncC ug independente sa TFEB / MITF [106]. Ang relasyon tali sa NRF2 ug autophagy daw gitipigan bisan pa, nga nagpasiugda sa kalambigitan niini.

Ang induction sa NRF2 sa p62 mao ang resulta sa kompetisyon sa paggapos sa KEAP1 ug pagkadaut sa KEAP1 sa lysosome. Ang pagpahilom sa p62 nga adunay siRNA nagdoble sa KEAP1 nga katunga sa kinabuhi nga managsama sa pagkunhod sa NRF2 ug ang target nga mga gene niini [101]. Sa pag-uyon, ang ablation sa p62 nga ekspresyon nagpamatuod sa pagtaas sa lebel sa KEAP1 kumpara sa ihalas nga tipo nga mga ilaga. May kalabotan kaayo, ang pag-uswag sa lebel sa KEAP1 wala maapektuhan sa mga inhibitor sa proteasome apan gipakunhod ubos sa autophagy nga nagpahinabo sa kagutom [107]. Sa tinuud, ang KEAP1 naa sa mga selula sa mammalian sa mga autophagic vesicle nga gidekorasyonan sa p62 ug LC3 [99], [100], [103]. Ang tanan nga kini nga mga datos nagsugyot nga ang KEAP1 usa ka substrate sa makinarya sa macroautophagy, apan kini nga isyu kinahanglan nga analisahon nga mas detalyado tungod sa paglungtad sa pipila ka mga kontrobersyal nga mga sangputanan. Ang lebel sa protina sa KEAP1 nadugangan sa Atg7-null nga mga ilaga, usa ka mahinungdanong effector sa macroautophagy [107], apan ang pharmacological inhibition sa macroautophagy nga adunay torin1, E64 / pepstatin o bafilomycin napakyas sa pagtigum sa KEAP1 [107], [100]. Sa kinatibuk-an, kini nga mga resulta nagsugyot nga ang pagtaas sa lebel sa p62 nag-sequester sa KEAP1 ngadto sa autophagic vacuoles ug tingali kini nga mga resulta sa KEAP1 autophagic degradation nga nagtugot sa NRF2 activation (Fig. 3). Duha ka lainlaing mga pagtuon ang nagtaho nga ang sulfinic acid reductases SESTRINS adunay hinungdanon nga papel sa kini nga konteksto. Ang SESTRIN 2 nakig-uban sa p62, KEAP1 ug RBX1 ug nagpadali sa p62-dependent nga pagkadaot sa KEAP1 ug NRF2 nga pagpaaktibo sa mga target nga gene [108]. Ang laing pagtuon nagpakita nga ang SESTRIN 2 nakig-interact sa ULK1 ug p62, nga nagpasiugda sa phosphorylation sa p62 sa Ser403 nga nagpadali sa pagkadaut sa mga protina sa kargamento lakip na ang KEAP1 [109].

Modulasyon sa Macroautophagy Genes pinaagi sa NRF2

Ang NRF2 nag-regulate sa pagpahayag sa mga may kalabutan nga mga gene alang sa macroautophagy ingon man kini alang sa UPR ug sa UPS. Ang una nga ebidensya naggikan sa mga pagtuon diin ang p62 nga ekspresyon gipakita nga naaghat sa pagkaladlad sa mga electrophile, ROS ug nitric oxide [110], [111], [112]. Ang mekanismo sa induction gihulagway pipila ka tuig ang milabay uban sa pagpangita nga ang p62 naglangkob sa usa ka functional ARE sa iyang gene promoter [99]. Sa usa ka bag-o nga pagtuon, daghang uban pang mga functional ARE ang nakit-an ug gi-validate pagkahuman sa bioinformatics analysis ug ChIP assays. Dugang pa, ang mouse embryonic fibroblasts ug cortical neurons gikan sa Nrf2-knockout nga mga ilaga nagpakita sa pagkunhod sa p62 nga ekspresyon, nga mahimong maluwas sa usa ka NRF2-expressing lentivirus. Sa susama, ang kakulangan sa NRF2 mikunhod sa lebel sa p62 sa nasamdan nga mga neuron gikan sa mga ilaga nga hippocampus [36]. Busa, gisugyot nga ang pagpaaktibo sa NRF2 nagdugang sa lebel sa p62, nga miresulta sa pagkadaut sa KEAP1 ug gipaboran ang dugang nga pag-stabilize sa NRF2 sa usa ka positibo nga feedback loop. Kini nga non-canonical nga mekanismo sa NRF2 induction nanginahanglan mga pagbag-o sa ekspresyon sa gene ug mahimong usa ka may kalabutan nga tubag sa dugay nga cellular stress.

Ang cargo recognition protein NDP52 gipakita nga transcriptionally regulated sa NRF2. Ang NDP52 nagtrabaho sa susama nga paagi sa p62, nga nag-ila sa ubiquitinated nga mga protina ug nakig-uban sa LC3 pinaagi sa LIR domain, aron ang mga kargamento madaot sa lysosomes. Lima ka putative ARE ang nakit-an sa Ndp52 promoter DNA sequence. Tulo niini giila nga adunay lainlaing mutant constructs ug ChIP assays nga kinahanglanon alang sa NRF2-mediated Ndp52 transcription [113]. Sa nota, ang mga lebel sa Ndp52 mRNA mikunhod sa hippocampus sa Nrf2-knockout nga mga ilaga. Ang usa niini nga mga han-ay gipamatud-an usab sa usa ka independenteng pagtuon isip usa ka NRF2-regulated ARE [36].

Bisan pa, ang papel sa NRF2 sa modulasyon sa autophagy dili limitado sa induksiyon niining duha ka mga protina sa pag-ila sa kargamento. Aron makakuha og mas lawom nga pagsabot sa papel sa NRF2 sa modulasyon sa dugang nga mga gene nga may kalabutan sa autophagy, gisusi sa among grupo ang chromatin immunoprecipitation database ENCODE alang sa duha ka protina, MAFK ug BACH1, nga nagbugkos sa NRF2-regulated AREs. Gamit ang usa ka script nga namugna gikan sa JASPAR's consensus ARE sequence, nahibal-an namon ang daghang mga putative ARE sa daghang mga autophagy genes. Napulog-duha niini nga mga han-ay ang gi-validate isip NRF2 regulated AREs sa siyam ka autophagy genes, kansang ekspresyon mikunhod sa mouse embryo fibroblasts sa Nrf2-knockout nga mga ilaga apan mahimong ibalik sa usa ka NRF2-expressing lentivirus. Gipakita sa among pagtuon nga ang NRF2 nag-aktibo sa pagpahayag sa pipila nga mga gene nga nalambigit sa lainlaing mga lakang sa proseso sa autophagic, lakip ang pagsugod sa autophagy (ULK1), pag-ila sa kargamento (p62 ug NDP52), pagporma sa autophagosome (ATG4D, ATG7 ug GABARAPL1), pagpalawig (ATG2B ug ATG5). ), ug autolysosome clearance (ATG4D). Tungod niini, ang autophagy flux agig tubag sa hydrogen peroxide nadaot sa dihang wala ang NRF2 [36].

Kalambigitan sa NRF2-Mediated Macroautophagy Genes Expression sa Neurodegenerative Disorders

Ang depekto nga autophagy gipakita nga adunay hinungdanon nga papel sa daghang mga sakit nga neurodegenerative [114] ug ang ablation sa autophagy nagdala sa neurodegeneration sa mga ilaga [115], [116]. Gipadayag sa Atg7-knockout nga mga ilaga nga ang kakulangan sa autophagy nagresulta sa pagtipon sa p62 sa mga ubiquitin-positibo nga paglakip nga mga lawas. Ang KEAP1 gi-sequester niining mga inclusion nga mga lawas, nga mitultol sa NRF2 stabilization ug induction sa target genes [103]. Importante, ang sobra nga akumulasyon sa p62 uban sa ubiquitinated nga mga protina giila sa mga sakit nga neurodegenerative, lakip ang AD, PD ug ALS [117]. Sa pagkatinuod, ang mga neuron nga nagpahayag sa taas nga lebel sa APP o TAU sa mga pasyente sa AD nagpahayag usab sa p62 ug nukleyar nga NRF2, nga nagsugyot sa ilang pagsulay sa pagpaubos sa intraneuronal aggregates pinaagi sa autophagy [36].

Ang kakulangan sa NRF2 nagpasamot sa panagsama sa protina sa konteksto sa AD. Sa tinuud, ang pagtaas sa lebel sa phosphorylated ug sarkosyl-insoluble nga TAU makit-an sa Nrf2-knockout nga mga ilaga, bisan kung wala’y kalainan sa mga kalihokan sa kinase o phosphatase nga makit-an kung itandi sa wild-type nga background [113]. Importante, ang NDP52 gipakita nga co-localize sa TAU sa murine neurons ug direktang interaksyon tali sa phospho-TAU ug NDP52 gipakita sa mga eksperimento sa co-immunoprecipitation sa mga ilaga ug AD sample, nga nagpunting sa papel niini sa TAU degradation. Makaiikag, ang pagpahilom sa NDP52, p62 o NRF2 sa mga neuron miresulta sa dugang nga phospho-TAU [113], [118]. Dugang pa, ang dugang nga intraneuronal nga mga aggregate sa APP nakit-an sa hippocampus sa APP / PS1? E9 nga mga ilaga kung wala ang NRF2. Nalambigit kini sa giusab nga mga marker sa autophagy, lakip ang nadugangan nga phospho-mTOR/mTOR ug phospho-p70S6k/p70S6k ratios (nagpaila sa autophagy inhibition), gipadako nga lebel sa pre-cathepsin D ug mas daghang gidaghanon sa mga multivesicular nga lawas [119]. Sa mga ilaga nga nagpahayag sa tawhanong APP (V717I) ug TAU (P301L), ang kakulangan sa NRF2 misangpot sa pagtaas sa lebel sa total ug phospho-TAU sa dili matunaw nga tipik ug nagdugang sa intraneuronal APP aggregates, uban sa pagkunhod sa neuronal nga lebel sa p62, NDP52, ULK1, ATG5 ug GABARAPL1. Ang co-localization tali sa adapter protein p62 ug APP o TAU gikunhoran kung wala ang NRF2 [36]. Sa kinatibuk-an, kini nga mga resulta nagpasiugda sa kamahinungdanon sa NRF2 sa neuronal autophagy.

Lainlaing Transcription Factors Act Coordinately to Modulate Proteostasis

Ubos sa makanunayon nga kahimtang sa kahimtang, ang proteostasis gikontrol pinaagi sa mga interaksyon sa protina-protina ug mga pagbag-o pagkahuman sa paghubad nga nakakuha usa ka paspas nga tubag. Bisan pa, ang pagpahiangay sa cellular nanginahanglan sa regulasyon sa transkripsyon sa UPR, UPS ug mga autophagy nga mga gene. Sa pagkonsiderar nga ang mga selula sa nerbiyos padayon nga gisumite sa ubos nga grado nga makahilo nga mga insulto, lakip ang oxidative ug proteotoxic nga stress, ang usa ka pagpalig-on sa proteostasis nga gipahinabo sa transcriptional modulation mahimong makatabang sa pagpugong sa pagkadaot sa utok.

Sa kaso sa UPR, ang pagpaaktibo sa matag usa sa tulo ka mga bukton sa katapusan moresulta sa transcriptional induction sa pipila ka mga gene (gisusi sa [43]). Pananglitan, ang ATF6-derived fragment (ATF6f) nagbugkos sa ER-stress response elements (ERSE) ug nag-aghat sa pagpahayag sa daghang mga gene, lakip ang XBPI, BIP ug CHOP. Dugang pa, ang PERK signaling mosangpot sa pagpaaktibo sa transcription factor ATF4, nga nagkontrol sa pagpahayag sa daghang UPR-related nga mga gene ug uban pa lakip ang NRF2 target genes Hmox1 ug p62. Sa katapusan, ang pagpaaktibo sa IRE1 nagresulta sa henerasyon sa usa ka aktibo nga transcription factor, gidugtong nga XBP1 (XBP1s), nga nagkontrol sa transkripsyon sa mga gene nga nag-encode sa mga protina nga nahilambigit sa pagpilo sa protina.

Sa laing bahin, ang NRF1 gipakita nga gikinahanglan alang sa proteasomal gene nga ekspresyon sa utok, tungod kay ang Nrf1-knockout nga mga ilaga nagpakita sa pagkunhod sa ekspresyon sa mga gene nga nag-encode sa nagkalain-laing mga subunit sa 20S core, ingon man ang 19S regulatory complex uban sa ningdaot nga proteasomal function [90]. ]. Ang NRF1 ug NRF2 nagbugkos sa mga han-ay sa ARE sa mga rehiyon sa promoter sa mga target nga gene niini, nga nagsugyot nga sila adunay nagsapaw-sapaw nga mga kalihokan sa transkripsyon, bisan kung kini magkalahi sa ilang mga mekanismo sa regulasyon ug cellular localization [120].

Ang mga hinungdan sa transkripsyon sa Forkhead box O (FOXO) nga pamilya nagkontrol sa pagpahayag sa daghang mga gene nga may kalabotan sa autophagy. Sama sa nahitabo sa NRF2, adunay daghang mga lut-od sa regulasyon sa kalihokan sa mga miyembro sa FOXO, nga mahimong maaghat sa nutritional o oxidative stress [121]. Sa katapusan, ang transcription factor nga TFEB, nga gikonsiderar nga master regulator sa lysosomal biogenesis, adunay hinungdanon nga papel sa regulasyon sa autophagy ubos sa kahimtang sa stress sa nutrisyon. Busa, ang pagdili sa mTORC1 mosangpot sa nukleyar nga translokasyon sa TFEB ug induction sa ekspresyon sa autophagy genes [122].

Sa kinatibuk-an, ang paglungtad sa lain-laing mga transcriptional regulators niini nga mga makinarya usab nagsugyot sa crosstalk ug partially redundant nga mga mekanismo nga mahimong makasiguro sa proteostasis ubos sa lain-laing mga kahimtang. Tungod niini, ang NRF2 mahimong adunay kalabutan nga papel sa mga tisyu nga nagsuporta sa taas nga lebel sa stress sa oxidative. Pananglitan, ang oxidative stress-induced NRF2 mahimong molihok ubos sa nutrient-rich nga mga kondisyon aron transcriptionally up-regulate ang autophagy, susama sa nakit-an alang sa TFEB ubos sa mga kondisyon sa kagutom. Dugang pa, ang utok naglihok sa kadaghanan ubos sa mga kondisyon nga puno sa sustansya, nga nagpakita sa NRF2 isip usa ka may kalabutan nga mekanismo aron ma-activate ang autophagy sa mga neuron.

Nagsaad nga Therapeutic Potential alang sa NRF2 sa Proteinopathies

Sa milabay nga pipila ka mga tuig, usa ka dako nga pag-uswag ang nahimo sa kahibalo sa regulatory roles sa UPR, UPS ug autophagy sa NRF2 nga kalihokan, ingon man usab sa reciprocal NRF2-mediated transcription sa mga sangkap niining tulo ka mga sistema. Busa, ang bag-ong mga posibilidad sa terapyutik mahimong motumaw base sa pagpahimulos sa NRF2 ingon usa ka hinungdanon nga regulator sa clearance sa protina sa mga sakit nga neurodegenerative.

Bisan pa, ang usa ka hinungdanon nga nahabilin nga pangutana kung kini mapuslanon o makadaot aron madugangan ang lebel sa NRF2 sa utok. Ang pag-analisa sa epidemiological data mahimong maghatag ug partial nga tubag, tungod kay kini nagpakita nga ang NFE2L2 gene kay polymorphic kaayo ug ang pipila ka single nucleotide polymorphisms nga makita sa promoter niini nga regulatory region mahimong maghatag ug lain-laing �physiological’ variability sa gene expression sa lebel sa populasyon ug pipila ka haplotypes. nalangkit sa pagkunhod sa risgo ug / o nalangan nga pagsugod sa AD, PD o ALS [123]. Dugang pa, sumala sa gihisgutan ni Hayes ug mga kauban [124], ang epekto sa NRF2 mahimong adunay usa ka U-shaped nga tubag, nga nagpasabot nga ang ubos kaayo nga lebel sa NRF2 mahimong moresulta sa pagkawala sa cytoprotection ug dugang nga pagkadaling makuha sa mga stressor, samtang ang sobra nga NRF2 mahimong makabalda sa balanse sa homeostatic ngadto sa usa ka reductive scenario (reductive stress), nga mopabor sa protein misfolding ug aggregation. Ang ubos nga lebel sa NRF2 sa utok nagsuporta sa ideya nga ang usa ka gamay nga regulasyon mahimong igo aron makab-ot ang usa ka kaayohan ubos sa mga kondisyon sa pathological. Sa tinuud, ang proteksiyon nga papel sa pharmacological NRF2-mediated activation sa clearance sa protina gipakita sa lainlaing neurodegeneration cell culture ug sa vivo nga mga modelo.

Ang SFN usa ka pharmacological NRF2 activator nga gipakita aron maaghat ang proteasomal ug autophagy gene expression [95], [36]. Makapainteres, gipakita ni Jo ug mga kauban nga ang SFN nagpamenos sa lebel sa phosphorylated TAU ug nagdugang sa Beclin-1 ug LC3-II, nga nagsugyot nga ang pagpaaktibo sa NRF2 mahimong mapadali ang pagkadaot sa kini nga makahilo nga protina pinaagi sa autophagy [113]. Dugang pa, ang pagkadaut sa mHtt gipalambo sa SFN, ug kini gibalik sa paggamit sa MG132, nga nagpakita sa proteasomal nga pagkadaut niining makahilo nga protina [95]. Ang autophagy-mediated degradation sa phospho- ug insoluble-TAU gitaho sa organic flavonoid fisetin. Kini nga compound nakahimo sa pag-aghat sa autophagy pinaagi sa dungan nga pagpasiugda sa pagpaaktibo ug nukleyar nga paghubad sa TFEB ug NRF2, uban sa pipila sa mga target nga gene niini. Kini nga tubag gipugngan sa TFEB o NRF2 nga pagpahilom [125]. Si Bott ug mga kaubanan nagtaho sa mapuslanong mga epekto sa usa ka dungan nga NRF2, NRF1 ug HSF1 activator sa pagkahilo sa protina sa spinal ug bulbar muscular atrophy, usa ka neurodegenerative disorder tungod sa pagpalapad sa polyglutamine-encoding nga CAG nga gisubli diin ang mga aggregate sa protina anaa [126]. Ang potensyal sa pagpaaktibo sa NRF2 alang sa pagtambal sa mga neurodegenerative disorder gipakita uban ang pag-uyon sa BG-12, ang oral formulation sa NRF2 inducer dimethyl fumarate (DMF), alang sa pagtambal sa multiple sclerosis [127], [128]. Ang kalampusan sa DMF nga adunay mga sakit nga autoimmune nga adunay kusog nga sangkap nga makapahubag nagsugyot nga ang mga sakit nga neurodegenerative mahimong makabenepisyo gikan sa pag-reposition niini nga tambal. Sa usa ka bag-o nga preclinical nga pagtuon sa usa ka ?-synucleinopathy nga modelo sa PD, ang DMF gipakita nga neuroprotective tungod, sa bahin, sa iyang induction sa autophagy [129]. Ang mga pagtuon nga nagreport sa mapuslanon nga mga epekto sa NRF2 sa neurodegeneration apan wala magpunting sa epekto niini sa clearance sa protina labi pa ka daghan (alang sa usa ka komprehensibo nga pagrepaso, tan-awa [7]). Kini adunay kalabutan, tungod kay kini nagpasiugda sa daghang makadaut nga mga proseso nga mahimong dungan nga ma-target sa usa ka hit sa NRF2, lakip usab ang oxidative stress, neuroinflammation o mitochondrial dysfunction. Bisan pa, gikinahanglan ang umaabot nga trabaho aron siguradong mahibal-an kung ang pagpaaktibo sa pharmacological sa NRF2 mahimo’g usa ka balido nga estratehiya aron mapadali ang pagkadaot sa makahilo nga mga protina sa utok.

Sama sa gipasabut kaniadto, gipasamot ang GSK-3? Ang kalihokan gitaho sa mga sakit nga neurodegenerative ug kini gibanabana nga ang sangputanan nga pagkunhod sa NRF2 mahimong bahin nga responsable sa makadaot nga sangputanan. Ubos niining mga kondisyon sa patolohiya, ang mga inhibitor sa GSK-3 mahimo usab nga magtinabangay aron madugangan ang lebel sa NRF2 ug proteostasis. Ang mapuslanon nga mga epekto sa GSK-3 inhibitors gitaho sa lain-laing mga modelo sa neurodegeneration ug, mas makapaikag, GSK-3 pagpanumpo gipakita sa pagpakunhod sa lebel sa makahilo nga mga protina [130], [131], [132], [133]. Bisan tuod wala'y direktang mga sumpay tali sa GSK-3 nga pagdili ug NRF2-transcriptional nga regulasyon sa mga gene nga nagpasiugda sa proteostasis nga naobserbahan pa, makatarunganon nga pangagpas nga ang down-regulation sa GSK-3 nga kalihokan moresulta sa pagtaas sa lebel sa NRF2, nga sa ngadto-ngadto moresulta sa reinforced. proteostasis.

Ang kalihokan sa transkripsyon sa NRF2 ingon man ang kapasidad sa cellular aron mapadayon ang proteostasis nga pagkunhod sa edad, ang panguna nga hinungdan sa peligro alang sa pag-uswag sa mga sakit nga neurodegenerative. Makatarunganon nga hunahunaon nga ang pagpalig-on sa NRF2 ug, sa ingon, ang proteostasis, labing menos, maglangan sa pagtipon sa mga aggregate sa protina ug neurodegeneration. Sa tinuud, ang pagtambal sa mga senescent fibroblast sa tawo nga adunay 18?-glycyrrhetinic acid (18?-GA) triterpenoid nagpasiugda sa pagpaaktibo sa NRF2, nga nagdala sa proteasome induction ug gipauswag ang gitas-on sa kinabuhi. Kini nga pagtuon nagsugyot nga ang pharmacological activation sa NRF2 posible bisan sa ulahing bahin sa kinabuhi [86]. Dugang pa, ang usa ka ulahi nga pagtuon nagpakita nga kini nga compound nagpataliwala sa SKN-1 ug proteasome nga pagpaaktibo sa C.elegans nga adunay mapuslanon nga mga epekto sa pag-uswag sa AD sa may kalabutan nga mga modelo sa nematode [134].

Ang tanan nga mga butang nga gikonsiderar, ang NRF2-mediated induction sa proteostasis-related nga mga gene daw mapuslanon sa lain-laing mga proteinopathies.

Sulforaphane ug ang mga Epekto Niini sa Kanser, Pagka-mortal, Pagkatigulang, Utok ug Panggawi, Sakit sa Kasingkasing ug uban pa

Ang Isothiocyanates mao ang pipila sa labing hinungdanon nga mga compound sa tanum nga makuha nimo sa imong pagkaon. Niini nga video gihimo nako ang labing komprehensibo nga kaso alang kanila nga nahimo sukad. Mubo nga gidugayon sa pagtagad? Laktaw sa imong paborito nga hilisgutan pinaagi sa pag-klik sa usa sa mga punto sa oras sa ubos. Full timeline sa ubos.

Pangunang mga seksyon:

• 00:01:14 – Kanser ug mortalidad
• 00:19:04 - Pagkatigulang
• 00:26:30 - Utok ug pamatasan
• 00:38:06 - Katapusan nga recap
• 00:40:27 - Dosis

Tibuok timeline:

• 00:00:34 - Pagpaila sa sulforaphane, usa ka mayor nga focus sa video.
• 00:01:14 - Pagkonsumo sa cruciferous nga utanon ug pagkunhod sa tanan nga hinungdan sa pagkamatay.
• 00:02:12 - Risgo sa kanser sa prostate.
• 00:02:23 - Risgo sa kanser sa pantog.
• 00:02:34 - Ang kanser sa baga sa mga nanigarilyo peligro.
• 00:02:48 - Risgo sa kanser sa suso.
• 00:03:13 - Hypothetical: unsa man kung ikaw adunay kanser? (interbensyonal)
• 00:03:35 - Katuohan nga mekanismo nga nagmaneho sa kanser ug mortalidad nga asosasyon nga datos.
• 00:04:38 - Sulforaphane ug kanser.
• 00:05:32 - Ang ebidensya sa hayop nga nagpakita sa kusog nga epekto sa broccoli sprout extract sa pag-uswag sa tumor sa pantog sa mga ilaga.
• 00:06:06 - Epekto sa direktang suplemento sa sulforaphane sa mga pasyente sa kanser sa prostate.
• 00:07:09 - Bioaccumulation sa isothiocyanate metabolites sa aktwal nga tisyu sa dughan.
• 00:08:32 - Pagpugong sa mga stem cell sa kanser sa suso.
• 00:08:53 - Leksyon sa kasaysayan: ang mga brassicas gitukod nga adunay mga kabtangan sa kahimsog bisan sa karaang Roma.
• 00:09:16 - Ang abilidad sa Sulforaphane sa pagpalambo sa carcinogen excretion (benzene, acrolein).
• 00:09:51 - NRF2 isip genetic switch pinaagi sa antioxidant response elements.
• 00:10:10 - Sa unsang paagi ang pagpaaktibo sa NRF2 makapauswag sa carcinogen excretion pinaagi sa glutathione-S-conjugates.
• 00:10:34 - Ang Brussels sprouts nagdugang sa glutathione-S-transferase ug makapamenos sa kadaot sa DNA.
• 00:11:20 - Ang broccoli sprout nga ilimnon nagdugang sa benzene excretion sa 61%.
• 00:13:31 - Ang homogenate nga pagtubo sa broccoli nagdugang antioxidant enzymes sa taas nga agianan sa hangin.
• 00:15:45 - Pagkonsumo sa cruciferous nga utanon ug pagkamatay sa sakit sa kasingkasing.
• 00:16:55 - Ang broccoli sprout powder nagpauswag sa mga lipid sa dugo ug sa kinatibuk-ang risgo sa sakit sa kasingkasing sa type 2 nga mga diabetes.
• 00:19:04 - Pagsugod sa seksyon sa pagkatigulang.
• 00:19:21 - Sulforaphane-enriched nga pagkaon nagpauswag sa kinabuhi sa mga bakukang gikan sa 15 ngadto sa 30% (sa pipila ka mga kondisyon).
• 00:20:34 - Ang kamahinungdanon sa ubos nga panghubag alang sa taas nga kinabuhi.
• 00:22:05 - Ang cruciferous nga mga utanon ug broccoli sprout powder daw makapakunhod sa nagkalainlain nga mga marker sa panghubag sa mga tawo.
• 00:23:40 - Mid-video recap: kanser, mga seksyon sa pagkatigulang
• 00:24:14 - Ang mga pagtuon sa mouse nagsugyot nga ang sulforaphane mahimong makapauswag sa adaptive immune function sa pagkatigulang.
• 00:25:18 - Ang Sulforaphane nagpauswag sa pagtubo sa buhok sa usa ka modelo sa mouse sa pagkalbo. Hulagway sa 00:26:10.
• 00:26:30 - Pagsugod sa seksyon sa utok ug pamatasan.
• 00:27:18 - Epekto sa broccoli sprout extract sa autism.
• 00:27:48 - Epekto sa glucoraphanin sa schizophrenia.
• 00:28:17 - Pagsugod sa diskusyon sa depresyon (katuohan nga mekanismo ug pagtuon).
• 00:31:21 - Ang pagtuon sa mouse gamit ang 10 ka lain-laing mga modelo sa stress-induced depression nagpakita sa sulforaphane nga parehas nga epektibo sama sa fluoxetine (prozac).
• 00:32:00 - Gipakita sa pagtuon nga ang direkta nga pag-inom sa glucoraphanin sa mga ilaga parehas nga epektibo sa pagpugong sa depresyon gikan sa sosyal nga kapildihan nga modelo sa stress.
• 00:33:01 - Pagsugod sa seksyon sa neurodegeneration.
• 00:33:30 - Sulforaphane ug Alzheimer's disease.
• 00:33:44 - Sulforaphane ug Parkinson's disease.
• 00:33:51 - Sulforaphane ug sakit sa Hungtington.
• 00:34:13 - Ang Sulforaphane nagdugang sa mga protina sa heat shock.
• 00:34:43 - Pagsugod sa seksyon sa traumatic brain injury.
• 00:35:01 - Sulforaphane gi-injected dayon human ang TBI nagpalambo sa memorya (pagtuon sa mouse).
• 00:35:55 ​​- Sulforaphane ug neuronal plasticity.
• 00:36:32 - Ang Sulforaphane nagpauswag sa pagkat-on sa modelo sa type II diabetes sa mga ilaga.
• 00:37:19 - Sulforaphane ug duchenne muscular dystrophy.
• 00:37:44 - Pagpugong sa Myostatin sa mga selula sa satellite sa kalamnan (in vitro).
• 00:38:06 - Late-video recap: mortalidad ug kanser, kadaot sa DNA, oxidative stress ug panghubag, benzene excretion, sakit sa cardiovascular, type II diabetes, mga epekto sa utok (depresyon, autism, schizophrenia, neurodegeneration), NRF2 nga agianan.
• 00:40:27 - Mga hunahuna sa paghunahuna sa usa ka dosis sa broccoli sprouts o sulforaphane.
• 00:41:01 - Mga anekdota sa pagtubo sa balay.
• 00:43:14 - Sa temperatura sa pagluto ug kalihokan sa sulforaphane.
• 00:43:45 - Ang pagkakabig sa bakterya sa gut sa sulforaphane gikan sa glucoraphanin.
• 00:44:24 - Ang mga suplemento mas maayo kung gihiusa sa aktibo nga myrosinase gikan sa mga utanon.
• 00:44:56 - Mga teknik sa pagluto ug cruciferous nga mga utanon.
• 00:46:06 - Isothiocyanates isip goitrogens.

Ang nuclear factor nga erythroid-derived 2 (NF-E2)-related factor 2, o nailhan nga Nrf2, usa ka transcription factor nga nag-regulate sa ekspresyon sa lain-laing antioxidant ug detoxifying enzymes. Gipakita usab sa mga pagtuon sa panukiduki ang papel niini sa pagkontrol sa stress sa oxidative. Kadaghanan sa mga sakit nga neurodegenerative, sama sa Alzheimer's disease ug Parkinson's disease, gihulagway pinaagi sa oxidative stress ug chronic inflammation, ang kasagarang mga target sa Mga pamaagi sa pagtambal sa Nrf2. Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

Panapos nga Pulong

Ang transcription factor nga NRF2 nag-orchestrate sa usa ka proteostatic nga tubag pinaagi sa pagbati ug pag-modulate sa mga pagbag-o sa UPR, UPS ug autophagy (Fig. 4). Tungod niini, ang kakulang sa NRF2 gipakita nga nagpasamot sa proteinopathy, nga nagsugyot nga ang NRF2 gikinahanglan alang sa labing maayo nga clearance sa protina. Sa tingub, mahimo natong pangagpas nga ang NRF2 mahimo’g usa ka makapaikag nga target sa pagtambal alang sa mga protinaopathies.

Pasalamat

Sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231716304050

Sumala sa artikulo sa ibabaw, samtang ang mga sintomas sa neurodegenerative nga mga sakit mahimong matambalan pinaagi sa lainlaing mga opsyon sa pagtambal, gipakita sa mga pagtuon sa panukiduki nga ang pagpaaktibo sa Nrf2 mahimong usa ka makatabang nga pamaagi sa pagtambal. Kay Ang mga activator sa Nrf2 nagpunting sa halapad nga mga mekanismo sa sakit, ang tanan nga neurodegenerative nga mga sakit makabenepisyo gikan sa paggamit sa Nrf2 transcription factor. Ang mga nahibal-an sa Nrf2 nagbag-o sa pagtambal sa mga sakit nga neurodegenerative. Ang sakup sa among kasayuran limitado sa mga isyu sa kahimsog sa chiropractic ug spinal. Aron hisgutan ang hilisgutan, palihug ayaw pagpangutana kang Dr. Jimenez o kontaka kami sa�915-850-0900�.

Gi-curate ni Dr. Alex Jimenez

Gi-refer gikan sa:�Sciencedirect.com

Dugang nga Hisgutan sa Hilisgutan: Paghupay sa Sakit sa Tuhod nga walay Operasyon

Ang sakit sa tuhod usa ka ilado nga simtomas nga mahimong mahitabo tungod sa lain-laing mga samad sa tuhod ug/o kondisyon, lakip nasports injuries. Ang tuhod mao ang usa sa labing komplikado nga mga lutahan sa lawas sa tawo tungod kay kini gilangkoban sa intersection sa upat ka bukog, upat ka ligaments, lain-laing mga tendon, duha ka menisci, ug cartilage. Sumala sa American Academy of Family Physicians, ang kasagarang hinungdan sa kasakit sa tuhod naglakip sa patellar subluxation, patellar tendinitis o jumper's knee, ug Osgood-Schlatter disease. Bisan kung ang sakit sa tuhod lagmit nga mahitabo sa mga tawo nga kapin sa 60 ka tuig ang edad, ang sakit sa tuhod mahimo usab nga mahitabo sa mga bata ug mga tin-edyer. Ang sakit sa tuhod mahimong matambalan sa balay subay sa mga pamaagi sa RICE, bisan pa, ang grabe nga mga samad sa tuhod mahimong magkinahanglan dayon nga medikal nga atensyon, lakip ang pag-atiman sa chiropractic. �

DUGANG DUGANG | IMPORTANTE NGA TOPIC: Girekomenda ang El Paso, TX Chiropractor

***