Biochemistry sa Kasakit

Biochemistry sa Kasakit:�Ang tanang sakit nga sindrom adunay panghubag nga profile. Ang usa ka makapahubag nga profile mahimong magkalainlain sa matag tawo ug mahimo usab nga magkalainlain sa usa ka tawo sa lainlaing mga panahon. Ang pagtambal sa mga sakit nga sindrom mao ang pagsabut niini nga profile sa panghubag. Ang mga sakit nga sindrom gitambalan sa medikal, operasyon o pareho. Ang tumong mao ang pagpugong/pagpugong sa produksyon sa makapahubag nga mga tigpataliwala. Ug ang usa ka malampuson nga resulta mao ang usa nga moresulta sa dili kaayo panghubag ug siyempre dili kaayo kasakit.

Biochemistry sa Kasakit

Mga tumong:

• Kinsa ang mga yawe nga magdudula
• Unsa ang mga biochemical nga mekanismo?
• Unsa ang mga sangputanan?

Pagrepaso sa Panghubag:

Key players

Nganong Sakit ang Akong Abaga? Usa ka Pagrepaso Sa Neuroanatomical & Biochemical Basis Sa Sakit sa Abaga

abstract

Kung ang usa ka pasyente mangutana �nganong sakit ang akong abaga?� ang panag-istoryahanay dali nga moadto sa siyentipikong teorya ug usahay wala’y basehanan nga pangagpas. Kanunay, nahibal-an sa clinician ang mga limitasyon sa siyentipikanhong basehan sa ilang pagpatin-aw, nga nagpakita sa pagkadili kompleto sa atong pagsabot sa kinaiya sa kasakit sa abaga. Kini nga pagrepaso nagkinahanglan og usa ka sistematikong pamaagi aron sa pagtabang sa pagtubag sa sukaranang mga pangutana nga may kalabutan sa kasakit sa abaga, uban ang panglantaw sa paghatag og mga panabut sa umaabot nga panukiduki ug mga bag-ong pamaagi sa pagtambal sa kasakit sa abaga. Atong susihon ang mga tahas sa (1) peripheral receptors, (2) peripheral pain processing o �nociception�, (3) spinal cord, (4) utok, (5) ang lokasyon sa mga receptor sa abaga ug (6 ) ang neural anatomy sa abaga. Gikonsiderar usab namon kung giunsa kini nga mga hinungdan mahimo’g makatampo sa pagkalainlain sa pagpakita sa klinika, pagdayagnos ug pagtambal sa sakit sa abaga. Niining paagiha gitumong namo ang paghatag og usa ka kinatibuk-ang ideya sa mga bahin nga bahin sa peripheral pain detection system ug sentral nga mga mekanismo sa pagproseso sa kasakit sa kasakit sa abaga nga nakig-interact aron makahimo og klinikal nga kasakit.

PASIUNA: USA KA MUBO KAAYO NGA KASAYSAYAN SA KASAKIT SCIENCE KINAHANGLAN PARA SA MGA CLINICIAN

Ang kinaiyahan sa kasakit, sa kinatibuk-an, nahimong hilisgutan sa daghang kontrobersiya sa miaging siglo. Sa ika-17 nga siglo Descartes nga theory1 misugyot nga ang intensity sa kasakit direkta nga may kalabutan sa gidaghanon sa mga kauban nga tissue kadaot ug nga ang kasakit giproseso sa usa ka lahi nga agianan. Daghang naunang mga teyoriya ang nagsalig niining gitawag nga "dualistang" Descartian nga pilosopiya, nga nagtan-aw sa kasakit isip resulta sa pagpukaw sa usa ka 'spesipiko' nga peripheral pain receptor sa utok. Sa ika-20 nga siglo usa ka siyentipikanhong gubat tali sa duha ka magkaatbang nga mga teorya misunod, nga mao ang specificity theory ug pattern theory. Ang Descartian �specificity theory� nakakita sa kasakit isip usa ka espesipikong bulag nga modalidad sa sensory input nga adunay kaugalingong apparatus, samtang ang �pattern theory� mibati nga ang kasakit resulta sa grabe nga stimulation sa non-specific receptors.2 Sa 1965, Wall ug Melzack's 3 Ang gate theory of pain naghatag og ebidensya alang sa usa ka modelo diin ang pain perception kay modulated sa sensory feedback ug sa central nervous system. Laing dako nga pag-uswag sa teorya sa kasakit sa hapit sa parehas nga oras nakakita sa pagkadiskobre sa piho nga paagi sa mga aksyon sa mga opioid.4 Pagkahuman, ang bag-ong mga pag-uswag sa neuroimaging ug molecular nga tambal labi nga nagpalapad sa among kinatibuk-ang pagsabut sa kasakit.

Busa unsa may kalabotan niini sa kasakit sa abaga?�Ang kasakit sa abaga usa ka komon nga klinikal nga problema, ug ang usa ka lig-on nga pagsabut sa paagi diin ang kasakit giproseso sa lawas hinungdanon aron labing maayo nga madayagnos ug matambal ang kasakit sa usa ka pasyente. Ang mga pag-uswag sa atong kahibalo sa pagproseso sa kasakit nagsaad sa pagpatin-aw sa mismatch tali sa patolohiya ug sa panglantaw sa kasakit, kini mahimo usab nga makatabang kanato sa pagpatin-aw nganong ang pipila ka mga pasyente napakyas sa pagtubag sa pipila ka mga pagtambal.

BASIC BUILDING BLOCKS SA KASAKIT

Peripheral sensory receptors: ang mechanoreceptor ug ang �nociceptor�

Adunay daghang mga matang sa peripheral sensory receptors nga anaa sa musculoskeletal system sa tawo. 5 Mahimong iklasipikar sila base sa ilang function (isip mechanoreceptors, thermoreceptors o nociceptors) o morphology (free nerve endings o lain-laing klase sa encapsulated receptors).5 ang presensya sa pipila nga mga marka sa kemikal. Adunay mahinungdanong mga pagsapaw sa taliwala sa lain-laing mga functional nga klase sa receptor, pananglitan

Pagproseso sa Sakit sa Peripheral: �Nociception�

Ang kadaot sa tisyu naglakip sa lain-laing mga makapahubag nga mga tigpataliwala nga gipagawas sa nadaot nga mga selula lakip na ang bradykinin, histamine, 5-hydroxytryptamine, ATP, nitric oxide ug pipila ka mga ion (K+ ug H+). Ang pagpaaktibo sa agianan sa arachidonic acid nagdala sa paghimo sa mga prostaglandin, thromboxanes ug leukotrienes. Ang mga cytokine, lakip ang interleukins ug tumor necrosis factor ?, ug neurotrophins, sama sa nerve growth factor (NGF), gipagawas usab ug suod nga nalangkit sa pagpadali sa paghubag.15 Ang ubang mga substansiya sama sa excitatory amino acids (glutamate) ug opioids ( endothelin-1) nalambigit usab sa acute inflammatory response.16 17 Ang uban niini nga mga ahente mahimong direktang mag-activate sa mga nociceptor, samtang ang uban magdala sa pagrekrut sa ubang mga selula nga dayon mopagawas sa dugang nga facilitatory agent.18 Kini nga lokal nga proseso nga miresulta sa dugang nga pagtubag sa nociceptive neurons sa ilang normal nga input ug/o ang recruitment sa usa ka tubag sa normal nga subthreshold inputs gitawag og �peripheral sensitization�.�Ang Figure 1 nagsummarize sa pipila sa mga importanteng mekanismo nga nalangkit.

Ang NGF ug ang lumalabay nga receptor potensyal nga cation channel subfamily V member 1 (TRPV1) receptor adunay symbiotic nga relasyon kon bahin sa panghubag ug nociceptor sensitization. Ang mga cytokine nga gihimo sa inflamed tissue moresulta sa pagdugang sa produksyon sa NGF.19 NGF stimulates sa pagpagawas sa histamine ug serotonin (5-HT3) pinaagi sa mast cells, ug usab sensitizes nociceptors, posibleng pag-usab sa mga kabtangan sa A? fibers sa ingon nga ang usa ka mas dako nga proporsyon mahimong nociceptive. Ang TRPV1 receptor anaa sa usa ka subpopulasyon sa mga nag-unang afferent fibers ug gi-activate sa capsaicin, kainit ug mga proton. Ang TRPV1 receptor gi-synthesize sa cell body sa afferent fiber, ug gidala sa peripheral ug sentral nga mga terminal, diin nakatampo kini sa pagkasensitibo sa mga nociceptive afferent. Ang panghubag moresulta sa paggama sa NGF sa peripheral nga unya mogapos sa tyrosine kinase receptor type 1 receptor sa nociceptor terminals, ang NGF dayon madala ngadto sa cell body diin kini modala ngadto sa usa ka up regulation sa TRPV1 transcription ug sa ingon misaka ang nociceptor sensitivity.19 20 NGF ug ang uban nga makapahubag nga mga tigpataliwala usab nagpasensitibo sa TRPV1 pinaagi sa lainlain nga han-ay sa mga sekondaryang agianan sa mensahero. Daghang ubang mga receptor lakip na ang cholinergic receptors, ?-aminobutyric acid (GABA) receptors ug somatostatin receptors gituohan usab nga nalangkit sa peripheral nociceptor sensitivity.

Ang usa ka dako nga gidaghanon sa makapahubag nga mga tigpataliwala espesipikong nalambigit sa kasakit sa abaga ug rotator cuff disease.21-25 Samtang ang pipila ka kemikal nga mga tigpataliwala direktang nagpalihok sa mga nociceptor, kadaghanan mosangpot sa mga kausaban sa sensory neuron mismo kay sa direkta nga pagpaaktibo niini. Kini nga mga pagbag-o mahimong sayo nga pagkahuman sa paghubad o nalangan nga transkripsyon nga nagsalig. Ang mga pananglitan sa nauna mao ang mga pagbag-o sa receptor sa TRPV1 o sa mga channel nga adunay boltahe nga ion nga resulta sa phosphorylation sa mga protina nga gigapos sa lamad. Ang mga pananglitan sa naulahi naglakip sa NGF-induced nga pagtaas sa TRV1 channel production ug ang calcium-induced activation sa intracellular transcription factors.

Molekular nga Mekanismo sa Nociception

Ang pagbati sa kasakit nagpaalerto kanato sa tinuod o umaabot nga kadaot ug nagpahinabog tukma nga mga tubag sa pagpanalipod. Ikasubo, ang kasakit kanunay nga naglabaw sa kapuslanan niini isip usa ka sistema sa pasidaan ug sa baylo mahimong malungtaron ug makapaluya. Kini nga transisyon ngadto sa usa ka laygay nga hugna naglakip sa mga pagbag-o sulod sa spinal cord ug utok, apan adunay usab talagsaon nga modulasyon diin ang mga mensahe sa kasakit gisugdan - sa lebel sa nag-unang sensory neuron. Ang mga paningkamot aron mahibal-an kung giunsa kini nga mga neuron nakamatikod sa pagpadasig nga nagpatunghag kasakit sa usa ka thermal, mekanikal o kemikal nga kinaiyahan nagpadayag sa bag-ong mga mekanismo sa pagsenyas ug nagpaduol kanamo sa pagsabut sa mga panghitabo sa molekula nga nagpadali sa mga pagbalhin gikan sa mahait hangtod sa padayon nga kasakit.

Ang Neurochemistry sa Nociceptors

Ang glutamate mao ang nag-una nga excitatory neurotransmitter sa tanang nociceptors. Ang histochemical nga mga pagtuon sa hamtong nga DRG, bisan pa, nagpadayag sa duha ka halapad nga klase sa unmyelinated C fiber.

Mga Transduser sa Kemikal Aron Mosamot Ang Kasakit

Sama sa gihulagway sa ibabaw, ang kadaot nagpataas sa atong kasinatian sa kasakit pinaagi sa pagdugang sa pagkasensitibo sa mga nociceptor sa thermal ug mechanical stimuli. Kini nga panghitabo resulta, sa usa ka bahin, gikan sa produksyon ug pagpagawas sa kemikal nga mga tigpataliwala gikan sa nag-unang sensory terminal ug gikan sa non-neural mga selula (pananglitan, fibroblasts, mast cell, neutrophils ug platelets) sa palibot36 (Fig. 3). Ang ubang mga sangkap sa makapahubag nga sabaw (pananglitan, mga proton, ATP, serotonin o mga lipid) makausab sa neuronal excitability direkta pinaagi sa interaksyon sa ion channels sa nociceptor surface, samtang ang uban (pananglitan, bradykinin ug NGF) mogapos sa metabotropic receptors ug pagpataliwala sa ilang mga epekto pinaagi sa second-messenger signaling cascades11. Dakong pag-uswag ang nahimo sa pagsabot sa biochemistry nga basehan sa maong modulatory mechanisms.

Extracellular Protons ug Tissue Acidosis

Ang lokal nga tissue acidosis usa ka timaan sa pisyolohikal nga tubag sa kadaot, ug ang lebel sa kalambigit nga kasakit o kahasol maayo nga may kalabutan sa kadako sa acidification37. Ang paggamit sa acid (pH 5) sa panit nagpatunghag malungtarong mga pag-agas sa ikatulo o labaw pa sa polymodal nociceptors nga mopasulod sa natad sa pagdawat 20.

Cellular & Molecular Mechanisms Sa Kasakit

abstract

Ang sistema sa nerbiyos nakamatikod ug naghubad sa usa ka halapad nga sakup sa thermal ug mekanikal nga stimuli ingon man mga environmental ug endogenous chemical irritant. Kung grabe, kini nga mga stimuli makamugna og grabe nga kasakit, ug sa kahimtang sa padayon nga kadaot, ang mga sangkap sa peripheral ug sentral nga sistema sa nerbiyos sa agianan sa pagpasa sa kasakit nagpakita sa hilabihan nga pagkaplastikan, pagpaayo sa mga signal sa kasakit ug pagpatunghag hypersensitivity. Kung ang pagkaplastikan makapadali sa pagpanalipod sa mga reflexes, mahimo kini nga mapuslanon, apan kung magpadayon ang mga pagbag-o, mahimo’g moresulta ang usa ka laygay nga kahimtang sa kasakit. Ang genetic, electrophysiological, ug pharmacological nga mga pagtuon nagpatin-aw sa mga mekanismo sa molekula nga nagpailalom sa detection, coding, ug modulasyon sa makadaot nga stimuli nga makamugna og kasakit.

Pasiuna: Acute Versus Persistent Pain

Figure 5. Spinal Cord (Central) Sensitization

1. Glutamate / NMDA receptor-mediated sensitization.�Pagsunod sa grabe nga pagpadasig o padayon nga kadaot, gi-activate ang C ug A? Ang mga nociceptor nagpagawas sa lain-laing mga neurotransmitters lakip na ang dlutamate, substance P, calcitonin-gene related peptide (CGRP), ug ATP, ngadto sa output neurons sa lamina I sa superficial dorsal horn (pula). Ingon usa ka sangputanan, ang kasagaran nga hilom nga mga receptor sa glutamate sa NMDA nga nahimutang sa postsynaptic neuron mahimo na nga magsenyas, magpataas sa intracellular calcium, ug ma-aktibo ang daghang mga agianan sa pagsenyas nga nagsalig sa calcium ug ikaduha nga mga mensahero lakip ang mitogen-activated protein kinase (MAPK), protina kinase C (PKC) , protina kinase A (PKA) ug Src. Kini nga cascade sa mga panghitabo makadugang sa excitability sa output neuron ug mapadali ang pagpasa sa mga mensahe sa kasakit ngadto sa utok.
2. Disinhibition.�Ubos sa normal nga mga sirkumstansya, ang mga inhibitory interneuron (asul) padayon nga nagpagawas sa GABA ug/o glycine (Gly) aron makunhuran ang excitability sa lamina I output neurons ug modulate ang transmission sa kasakit (inhibitory tone). Bisan pa, sa kahimtang sa kadaot, kini nga pagdili mahimong mawala, nga moresulta sa hyperalgesia. Dugang pa, ang disinhibition makahimo sa non-nociceptive myelinated A? nag-unang mga afferent sa paghimo sa kasakit transmission circuitry sa ingon nga sa kasagaran dili makadaot nga stimuli karon giisip nga masakit. Kini mahitabo, sa bahin, pinaagi sa disinhibition sa excitatory PKC? nagpahayag sa mga interneuron sa sulod nga lamina II.
3. Pag-aktibo sa microglial.Ang kadaot sa peripheral nerve nagpasiugda sa pagpagawas sa ATP ug ang chemokine fractalkine nga makapukaw sa microglial cells. Sa partikular, ang pagpaaktibo sa purinergic, CX3CR1, ug Toll-like receptors sa microglia (purple) moresulta sa pagpagawas sa brain-derived neurotrophic factor (BDNF), nga pinaagi sa pagpaaktibo sa TrkB receptors nga gipahayag sa lamina I output neurons, nagpasiugda sa dugang nga excitability ug gipalambo nga kasakit agig tubag sa makahilo ug dili makadaot nga pagpukaw (nga mao, hyperalgesia ug allodynia). Ang gi-aktibo nga microglia nagpagawas usab sa daghang mga cytokine, sama sa tumor necrosis factor? (TNF?), interleukin-1? ug 6 (IL-1?, IL-6), ug uban pang mga hinungdan nga nakatampo sa sentral nga pagkasensitibo.

Ang Chemical Milieu sa Panghubag

Ang peripheral sensitization mas kasagarang resulta sa mga kausaban nga nalangkit sa panghubag sa kemikal nga palibot sa nerve fiber (McMahon et al., 2008). Sa ingon, ang kadaot sa tisyu kanunay nga giubanan sa pagtipon sa mga endogenous nga hinungdan nga gipagawas gikan sa gi-aktibo nga mga nociceptor o non-neural nga mga selyula nga nagpuyo sa sulod o nag-infiltrate sa nasamdan nga lugar (lakip ang mga mast cell, basophils, platelet, macrophage, neutrophils, endothelial cells, keratinocytes, ug mga fibroblast). Sa tingob. Kini nga mga hinungdan, nga gitawag nga `makapahubag nga sabaw', nagrepresentar sa daghang mga molekula nga nagsenyas, lakip ang mga neurotransmitters, peptides (substance P, CGRP, bradykinin), eicosinoids ug mga may kalabutan nga lipid (prostaglandin, thromboxanes, leukotrienes, endocannabinoids), neurotrophins, cytokines. , ug chemokines, ingon man mga extracellular protease ug proton. Talagsaon, ang mga nociceptor nagpahayag sa usa o daghan pa nga mga receptor sa ibabaw sa selula nga makahimo sa pag-ila ug pagtubag sa matag usa niining mga pro-inflammatory o pro-algesic nga mga ahente (Figure 4). Ang ingon nga mga interaksyon makapausbaw sa excitability sa nerve fiber, sa ingon nagpataas sa pagkasensitibo niini sa temperatura o paghikap.

Sa walay duhaduha ang labing komon nga paagi sa pagpakunhod sa makapahubag kasakit naglakip sa pagpugong sa synthesis o panagtapok sa mga sangkap sa makapahubag sabaw. Kini labing maayo nga gipakita sa non-steroidal anti-inflammatory drugs, sama sa aspirin o ibuprofen, nga makapamenos sa makapahubag nga kasakit ug hyperalgesia pinaagi sa pagpugong sa cyclooxygenases (Cox-1 ug Cox-2) nga nalangkit sa prostaglandin synthesis. Ang ikaduha nga pamaagi mao ang pagbabag sa mga aksyon sa makapahubag nga mga ahente sa nociceptor. Dinhi, among gipasiugda ang mga pananglitan nga naghatag og bag-ong pagsabot sa mga mekanismo sa cellular sa peripheral sensitization, o nga nahimong basehan sa bag-ong mga estratehiya sa terapyutik alang sa pagtambal sa makapahubag nga kasakit.

Ang NGF tingali labing nailhan tungod sa papel niini isip usa ka neurotrophic factor nga gikinahanglan alang sa survival ug pagpalambo sa sensory neurons atol sa embryogenesis, apan sa hamtong, ang NGF gihimo usab sa kahimtang sa kadaot sa tisyu ug naglangkob sa usa ka importante nga bahin sa makapahubag nga sabaw (Ritner et al., 2009). Lakip sa daghang mga target sa cellular niini, ang NGF naglihok direkta sa peptidergic C fiber nociceptors, nga nagpahayag sa taas nga affinity NGF receptor tyrosine kinase, TrkA, ingon man ang low affinity neurotrophin receptor, p75 (Chao, 2003; Snider ug McMahon, 1998). Ang NGF nagpatunghag lawom nga pagkasensitibo sa kainit ug mekanikal nga stimuli pinaagi sa duha nga temporal nga lahi nga mekanismo. Sa sinugdan, ang interaksyon sa NGF-TrkA nagpalihok sa downstream signaling pathways, lakip ang phospholipase C (PLC), mitogen-activated protein kinase (MAPK), ug phosphoinositide 3-kinase (PI3K). Kini moresulta sa functional potentiation sa target nga mga protina sa peripheral nociceptor terminal, ilabi na sa TRPV1, nga mosangpot sa paspas nga pagbag-o sa cellular ug behavioral heat sensitivity (Chuang et al., 2001).

Dili igsapayan sa ilang mga pro-nociceptive nga mekanismo, ang pagpanghilabot sa neurotrophin o cytokine signaling nahimong usa ka mayor nga estratehiya sa pagpugong sa makapahubag nga sakit o moresulta sa kasakit. Ang nag-unang pamaagi naglakip sa pagbabag sa NGF o TNF-? aksyon nga adunay neutralizing antibody. Sa kaso sa TNF-?, kini talagsaon nga epektibo sa pagtambal sa daghang mga autoimmune nga mga sakit, lakip na ang rheumatoid arthritis, nga mitultol ngadto sa talagsaong pagkunhod sa duha ka pagkaguba sa tisyu ug nag-uban nga hyperalgesia (Atzeni et al., 2005). Tungod kay ang mga nag-unang aksyon sa NGF sa hamtong nga nociceptor mahitabo sa kahimtang sa panghubag, ang bentaha niini nga pamaagi mao nga ang hyperalgesia mokunhod nga dili maapektuhan. normal nga pagbati sa kasakit. Sa tinuud, ang mga anti-NGF antibodies sa pagkakaron naa sa mga klinikal nga pagsulay alang sa pagtambal sa mga sakit nga sakit sa panghubag (Hefti et al., 2006).

Glutamate/NMDA Receptor-Mediated Sensitization

Ang mahait nga kasakit gisinyasan pinaagi sa pagpagawas sa glutamate gikan sa sentral nga mga terminal sa mga nociceptors, nga nagpatunghag excitatory post-synaptic nga mga sulog (EPSCs) sa ikaduhang han-ay nga dorsal horn neurons. Kini mahitabo una pinaagi sa pagpaaktibo sa postsynaptic AMPA ug kainate subtypes sa ionotropic glutamate receptors. Ang pagsuma sa mga sub-threshold nga EPSC sa postsynaptic neuron sa kadugayan moresulta sa potensyal nga aksyon nga pagpabuto ug pagpasa sa mensahe sa kasakit ngadto sa mas taas nga order nga mga neuron.

Gipakita sa ubang mga pagtuon nga ang mga pagbag-o sa projection neuron, mismo, nakatampo sa proseso sa pagbungkag. Pananglitan, ang kadaot sa peripheral nerve grabe nga nag-regulate sa K + - Cl-co-transporter KCC2, nga hinungdanon alang sa pagmintinar sa normal nga K + ug Cl-gradients sa plasma membrane (Coull et al., 2003). Ang pagpaubos sa KCC2, nga gipahayag sa lamina I projection neurons, moresulta sa pagbalhin sa Cl-gradient, sa ingon nga ang pagpaaktibo sa GABA-A receptors depolarize, kay sa hyperpolarize ang lamina I projection neurons. Kini, sa baylo, makapauswag sa excitability ug makadugang sa pagpasa sa kasakit. Sa tinuud, ang pharmacological blockade o siRNA-mediated downregulation sa KCC2 sa ilaga nag-aghat sa mekanikal nga allodynia.

Tinubdan:

Ngano nagsakit akong abaga? Usa ka pagrepaso sa neuroanatomical ug biochemical nga basehan sa kasakit sa abaga

Benjamin John Floyd Dean, Stephen Edward Gwilym, Andrew Jonathan Carr

Cellular ug Molecular Mechanisms of Pain

Allan I. Basbaum1, Diana M. Bautista2, Gre?gory Scherrer1, ug David Julius3

1 Departamento sa Anatomy, Unibersidad sa California, San Francisco 94158

2Departamento sa Molecular ug Cell Biology, Unibersidad sa California, Berkeley CA 94720 3Departamento sa Physiology, Unibersidad sa California, San Francisco 94158

Molecular nga mekanismo sa nociception

David Julius* & Allan I. Basbaum�

*Departamento sa Cellular ug Molecular Pharmacology, ug �Department of Anatomy and Physiology ug WM Keck Foundation Center for Integrative Neuroscience, University of California San Francisco, San Francisco, California 94143, USA (e-mail: julius@socrates.ucsf.edu)