ClickCease
+ 1-915-850-0900 spinedoctors@gmail.com
Pagpili Page

Kahigitan sa Oxidative

Balik Clinic Oxidative Stress Chiropractic ug Functional Medicine Team. Ang stress sa oxidative gihubit isip usa ka kasamok sa balanse tali sa paghimo sa reaktibo nga oxygen (free radicals) ug mga depensa sa antioxidant. Sa laing pagkasulti, kini usa ka dili balanse tali sa paghimo sa mga libre nga radikal ug ang abilidad sa lawas sa pagsumpo o pag-detoxify sa makadaot nga mga epekto pinaagi sa pag-neutralize sa mga antioxidant. Ang stress sa oxidative nagdala sa daghang mga kondisyon sa pathophysiological sa lawas. Kini naglakip sa neurodegenerative nga mga sakit, ie, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, gene mutation, cancers, chronic fatigue syndrome, fragile X syndrome, heart and blood vessel disorders, atherosclerosis, heart failure, heart attack, ug inflammatory disease. Ang oksihenasyon mahitabo ubos sa daghang mga kahimtang:

ang mga selyula naggamit sa glucose sa paghimo og enerhiya
ang immune system nakig-away sa bakterya ug nagmugna og panghubag
ang mga lawas nag-detoxize sa mga pollutant, pestisidyo, ug aso sa sigarilyo
Adunay minilyon nga mga proseso nga nahitabo sa atong mga lawas sa bisan unsang oras nga mahimong moresulta sa oksihenasyon. Ania ang pipila ka mga sintomas:

kakapoy
Pagkawala sa memorya ug o fog sa utok
Kaunuran ug o lutahan kasakit
Mga kunot kauban ang ubanon nga buhok
Pagkunhod sa panan-aw
Sakit sa ulo ug pagkasensitibo sa kasaba
Pagdugay sa mga impeksyon
Ang pagpili sa mga organikong pagkaon ug paglikay sa mga hilo sa imong palibot dakog kalainan. Kini, uban sa pagkunhod sa tensiyon, mahimong mapuslanon sa pagkunhod sa oksihenasyon.


Functional Endocrinology: Cortisol ug Melatonin Circadian Rhythm

Functional Endocrinology: Cortisol ug Melatonin Circadian Rhythm

Gibati ba nimo:

  • Dili ka makatulog sa gabii?
  • Ikaw adunay hinay nga pagsugod sa buntag?
  • Kakapoy sa hapon?
  • Pagmata nga gikapoy bisan human sa unom o labaw pa nga mga oras sa pagkatulog?
  • Ubos sa taas nga kantidad sa tensiyon?

Kung nakasinati ka sa bisan unsa niini nga mga sitwasyon, mahimo kini tungod sa lebel sa melatonin ug cortisol nga nakaapekto sa imong lawas ug circadian rhythm.

Sa tibuok kalibotan, milyonmilyong tawo ang naglisod sa pagkatulog. Sa Estados Unidos, adunay halos mga 50-70 milyon nga mga tawo nga adunay dili maayo nga kalidad sa pagkatulog. Kung ang usa ka tawo natulog nga wala’y walo ka oras, siya gikapoy, ug daghang mga problema ang moabut kanila, labi na kung ang ilang kinabuhi busy. Uban sa usa ka puliki nga estilo sa kinabuhi ug dili maayo nga pagkatulog, kini mahimong hinungdan sa lawas nga adunay ubos nga kusog aron mahimo ang bisan unsang buluhaton, ang cortisol stress hormone mapataas, ug ang mga sakit sama sa altapresyon ug diabetes mahimong hinungdan sa mga problema nga mahimong talamak kung kini dili. gitambalan.

BBP7B6x

Sa functional endocrinology, ang melatonin ug cortisol mga hormone nga natural nga gihimo sa lawas. Ang cortisol hormone o ang stress hormone nagtabang sa lawas nga naa sa mode nga "fight or flight", nga mahimong maayo nga butang alang sa bisan kinsa nga naghimo sa usa ka proyekto o moadto alang sa usa ka interbyu sa trabaho. Bisan kung taas ang lebel sa cortisol hormone, mahimo’g magdala kini sa lawas nga adunay mga komplikasyon sama sa panghubag, kanunay nga stress sa oxidative, ug taas nga presyon sa dugo.

Ang Melatonin Circadian Rhythm

Uban sa melatonin hormone, kini nga hormone nagsulti sa lawas kung oras na sa pagkatulog. Usahay bisan pa, ang mga tawo maglisud sa pagkatulog, ug ang pagkuha sa mga suplemento sa melatonin makaparelaks sa lawas ug sa ingon makapakatulog sa tawo. Tungod kay ang pineal gland naggama ug melatonin gikan sa utok, makita usab kini sa mga mata, utok sa bukog, ug tinai aron marelaks ang lawas ug natural nga makatulog ang tawo. Ang uban gipakita sa mga pagtuon nga ang circadian rhythm sa pineal gland nga nagpatunghag melatonin. Pinaagi sa pagbuhat niini, gipakita sa panukiduki nga ang pagdumala sa melatonin mahimo:

  • Sa usa ka: pag-aghat sa pagkatulog sa mga indibidwal nga adunay problema sa pagkatulog.
  • Duha ka: nagpugong sa lawas sa natural nga pagmata gikan sa circadian pacemaker.
  • Tulo ka: ibalhin ang circadian biological nga mga orasan aron madugangan ang pagkatulog kung ang usa ka tawo naningkamot sa pagkatulog sa sayo nga oras aron makuha ang tibuuk nga walo ka oras nga mga benepisyo sa pagkatulog.

Kung ang usa ka tawo nagtrabaho sa usa ka 9 hangtod 5 nga trabaho, sila nagbangon uban ang ilang mga lawas ug nagpahayahay sa ilang mga lawas pagkahuman sa usa ka lisud nga adlaw sa trabaho. Nahibal-an sa mga pagtuon nga ang melatonin ug cortisol hormones makatabang sa pag-regulate sa 24-oras nga pattern sa function sa lawas ug mga tubag sa hilabihan. Sa siklo sa produksiyon sa hormone sa lawas, mahimong madisturbo kung ang tawo magtukaw sa lawom nga gabii o matulog sa adlaw. Kung mahitabo kini, ang tawo mahimong makakuha og mga disruptive disorder sama sa mood swings, pagkalipong, masuko ug depress, ug adunay metabolic disorder. Dili lang kana, apan mahimo usab nga madaot ang immune system sa lawas ug ang endocrine system niini, hinungdan nga ang lawas mahimong host sa mga impeksyon ug sakit.

Adunay dugang nga mga pagtuon sa circadian rhythms sa lawas, ingon gipakita sa mga pagtuon kung giunsa ang mga tawo nga nagtrabaho sa night shift nalambigit sa daghang mga dili maayo nga mga problema sa kahimsog nga nag-atake sa cardiovascular ug gastrointestinal nga sistema ingon man nakasamok sa metabolic system. Bisan kinsa nga nagtrabaho sa night shift kinahanglan nga usbon ang ilang iskedyul sa pagkatulog ug ipahiangay sa paspas nga reorientasyon sa ilang iskedyul sa pagkatulog/pagmata aron makaadto sa trabaho ug buhaton ang ilang trabaho. Tungod kay ang tanan nagtrabaho sa usa ka iskedyul sa pagbalhin, mahimo’g makapa-stress kini ug makaapekto sa pasundayag sa lawas sa usa ka trabahante ingon man makaapekto sa pagtago sa melatonin ug cortisol.

Mga Paagi sa Pagsuporta sa Cortisol ug Melatonin

Apan katingad-an, adunay mga paagi aron mapaubos ang lebel sa cortisol ug siguruha nga ang lebel sa melatonin nagtrabaho sa husto aron molihok ang lawas. Aron mapaubos ang lebel sa cortisol, ang usa ka tawo kinahanglan nga magbuhat ug meditative practices, mangita usa ka makalingaw nga kalingawan, ug, labing hinungdanon, sulayan ang lawom nga pagginhawa aron ma-relax ang lawas gikan sa dili gusto nga stress. Uban sa lawom nga pagginhawa exercises, kini makatabang sa lawas sa pagpagawas sa bisan unsa nga tensiyon nga ang usa ka tawo naghupot, ug ang mga kaunoran sa lawas misugod sa pag-relaks, ug ang dugo nagsugod sa pag-agos. Uban sa lebel sa melatonin, nagtinabangay sila sa circadian ritmo sa lawas ug gisiguro nga nahibal-an sa lawas kung kanus-a ang oras sa pagmata, pagkatulog ug pagkaon. Ang melatonin hormone makatabang usab sa pag-regulate sa temperatura sa lawas, presyon sa dugo, ug mga lebel sa hormone aron masiguro nga kini naglihok sa husto. Kung adunay taas nga lebel sa kini nga mga sistema, mahimo’g hinungdan ang lawas nga makaugmad og mga sakit nga sakit ug makadaot sa lawas sa proseso.

Gipakita sa pananaliksik nga ang melatonin hormones makagapos sa neurological receptors sa lawas, sa ingon nagpasiugda ug relaxation. Tungod kay ang melatonin nagbugkos sa mga receptor sa neurological, mahimo usab nga makunhuran ang kalihokan sa nerbiyos ug lebel sa dopamine aron mabug-atan ang mga mata, sa ingon makatulog ang tawo.

Panapos

Sa natural nga paghimo sa lawas sa lebel sa melatonin ug cortisol aron masiguro nga dili ma-stress ang lawas sa tibuok adlaw. Tungod kay ang melatonin nakig-uban sa circadian rhythm sa lawas, nahibal-an sa lawas kung kanus-a magpabilin ug matulog. Tungod kay ang tanan adunay usa ka busy nga iskedyul, kinahanglan nga maggahin ug oras ug mag-relax ug makakuha sa usa ka himsog nga iskedyul sa pagkatulog aron ang lawas mahimong himsog ug molihok. Ang uban mga produkto ania aron masiguro nga ang endocrine system naglihok sa husto ug nagsuporta sa adrenal glands ug metabolismo sa asukal.

Ang sakup sa among kasayuran limitado sa chiropractic, musculoskeletal, ug mga isyu sa kahimsog sa nerbiyos o mga artikulo, hilisgutan, ug mga diskusyon sa tambal nga magamit. Gigamit namo ang mga functional health protocols aron matambalan ang mga samad o mga sakit sa musculoskeletal system. Ang among opisina mihimo ug makatarunganong pagsulay sa paghatag ug suportadong mga citation ug nakaila sa may kalabotan nga pagtuon sa panukiduki o mga pagtuon nga nagsuporta sa among mga post. Naghimo usab kami mga kopya sa pagsuporta sa mga pagtuon sa panukiduki nga magamit sa board ug o sa publiko kung gihangyo. Aron sa dugang nga paghisgot sa hilisgutan sa ibabaw, palihug ayaw pagduhaduha sa pagpangutana kang Dr. Alex Jimenez o kontaka kami sa 915-850-0900.


mga pakisayran:

Cajochen, C, ug uban pa. �Papel sa Melatonin sa Regulasyon sa Human Circadian Rhythms ug Pagkatulog.� Journal of Neuroendocrinology, US National Library of Medicine, Abr. 2003, www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12622846.

James, Francine O, ug uban pa. �Circadian Rhythms sa Melatonin, Cortisol, ug Clock Gene Expression atol sa Simulated Night Shift Work.� pagkatulog, Associated Professional Sleep Societies, LLC, Nob. 2007, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2082093/.

Monteleone, P, ug uban pa. �Temporal nga Relasyon tali sa Melatonin ug Cortisol nga mga Tubag sa Gabii nga Pisikal nga Kapit-os sa Tawo.� Psychoneuroendocrinology, US National Library of Medicine, 1992, www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1609019.

Raman, Ryan. �Sa Unsang Paagi Makatabang ang Melatonin Kanimo sa Pagkatulog ug Pagbati nga Mas Maayo.� Healthline, Healthline Media, 3 Sept. 2017, www.healthline.com/nutrition/melatonin-and-sleep.

Zamanian, Zahra, ug uban pa. �Larawan sa mga Kausaban sa Cortisol ug Melatonin Circadian Rhythms sa Security Guards sa Shiraz University of Medical Sciences.� International Journal of Preventive Medicine, Medknow Publications & Media Pvt Ltd, Hulyo 2013, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3775223/.


Modernong Integrative ug Functional Medicine- Esse Quam Videri

Pinaagi sa pagpahibalo sa mga indibidwal kung giunsa ang National University of Health Sciences naghatag kahibalo alang sa umaabot nga mga henerasyon nga gusto maghimo usa ka kalainan sa kalibutan. Ang Unibersidad nagtanyag usa ka halapad nga lainlaing mga propesyon sa medikal alang sa functional ug integrative nga tambal.

5 Mga Paagi nga Imong Gipasakitan ang Imong Gut El Paso, Texas

5 Mga Paagi nga Imong Gipasakitan ang Imong Gut El Paso, Texas

Nakahunahuna ka ba kung nganong gibati nimo nga hinay gikan sa usa ka taas nga adlaw? O nasakitan ang imong tiyan sa dihang mikaon ka og dili maayo o sobra nga pagpatuyang sa imong paborito nga pagkaon? Mahimo ba nga ang imong tinai nagpakita mga timailhan sa kapit-os ug pagkadili komportable tungod sa pipila ka mga batasan nga mahimo nimong masugatan ug wala nimo nahibal-an bahin niini?

Sa among miaging artikulo, among gihisgutan ang unom ka matang sa pagkaon nga ang atong tinai kinahanglan nga himsog. Sukad sa among gut naglangkob trilyon nga microbiome, maayo ug daotan, kini nga mga microbiome adunay hinungdanon nga papel sa atong kinatibuk-ang kahimsog. Ang usa ka himsog nga microbiome nagpauswag sa atong gut sa panglawas, sa panglawas sa kasingkasing, utok sa panglawas, nagkontrol sa atong timbang ug nag-regulate sa atong blood sugar. Uban sa maayong bakterya sa atong tinai, ang bakterya makabenepisyo kanato sa usa ka maayo nga digestive system ug makaguba sa makadaot nga bakterya. Apan ang pipila ka mga estilo sa kinabuhi ug mga pagpili sa pagkaon mahimo nga makadugang sa dili maayo nga bakterya ug makapakunhod sa maayo nga bakterya ug sa kinatibuk-ang panglawas.

 

 

11860 Vista Del Sol, Ste. 128 5 Mga Paagi nga Imong Gipasakitan ang Imong Gut El Paso, Texas

 

Ania ang lima ka makapakurat nga mga kapilian sa pagkinabuhi nga makadaot sa imong tinai:

Dili Pagkaon sa Lapad nga mga Pagkaon

Ang atong tinai adunay importante nga papel sa atong kinatibuk-ang panglawas. Kon kita mokaon ug maayong tibuok nga mga pagkaon, ang atong tinai mas malipayon; kita adunay dugang nga kusog aron makompleto ang bisan unsang buluhaton nga itugyan kanato ug atong makuha sustansya para sa atong gut flora. Bisan pa, sa miaging duha ka dekada, labi pa nga nagsandig kami sa mga naproseso nga pagkaon tungod sa mga pagpit-os sa ekonomiya sa pagtaas sa mga produksiyon sa pagkaon. FOA nag-ingon nga �75 porsiyento sa pagkaon sa kalibotan gigama gikan lamang sa 12 ka tanom ug lima ka espisye sa mananap� ug kana daotan kaayo sa atong gut flora.

Dinhi sa Injury Medical & Chiropractic Clinic, among gipahibalo ang among mga pasyente mahitungod sa kamahinungdanon sa pagkaon sa masustansya, tibuok nga mga pagkaon aron sa pagpalambo dili lamang sa usa ka himsog nga tinai kondili usa ka himsog nga hunahuna. Sa diha nga ang lawas gipaila-ila sa a daghang lainlain nga tibuuk nga pagkaon (nga adunay taas nga sulud sa fiber), ang atong tinai nagsugod sa pag-ayo sa kadaot sa giproseso nga pagkaon nga mahimo natong nakonsumo sa sulod.

 

11860 Vista Del Sol, Ste. 128 5 Mga Paagi nga Imong Gipasakitan ang Imong Gut El Paso, Texas

Dili Igong Prebiotic Consumption

Prebiotics mao ang mga lanot nga dili kinahanglan nga hilison ug mahimong moagi sa atong tinai. Bisan pa, ingon og usa ka basura, prebiotics nagdasig sa mahigalaon nga bakterya nga motubo sa atong tinai. Ang bisan unsang mga prutas nga adunay taas nga fiber sama sa mansanas makatabang sa pagtubo nga makatabang microbes sama sa Bifidobacteria.

Bisan pa, kung imong gibaliwala ang prebiotics sa imong pagkaon, ikaw makadaot sa imong digestive health. Kung walay prebiotics, ang atong digestive system nagpahinay sa pag-uswag ug pagkalain-lain alang sa atong gut flora. Busa aron adunay usa ka himsog nga microbiome pag-uswag, kinahanglan nimo nga ilakip ang mga pagkaon nga puno sa mga digestible ug indigestible nga mga lanot sa imong pagkaon. Ang pipila ka mga pagkaon nga gilakip niini nga kategorya mao ang mga oats, nuts, sibuyas, ahos, leeks, asparagus, saging, peras, chickpeas, ug beans.

Ang pagpadayon sa usa ka taas nga pagkaon sa fiber tingali lisud bisan pa, adunay kapilian sa pagkuha sa mga suplemento nga prebiotic. Kung ikaw adunay usa ka allergen sa pagkaon o pagkasensitibo sa pagkaon sa bisan unsang taas nga gipadato nga fiber nga mga pagkaon, pagkuha mga suplemento sa prebiotic makatabang gayud sa pagpatubo sa Bifidobacterium ug Faecalibacterium sa imong tinai ug mahimong mapuslanon sa imong panglawas nga walay kahasol.

 

Sobra nga Pag-inom sa Alkohol

Ang matag hamtong malingaw sa alkohol usahay. Oo, usa kini sa mga ilimnon nga makatabang kanimo nga makarelaks pagkahuman sa taas nga adlaw, bisan pa, ang sobra niini mahimong mosangput sa pag-abuso sa alkohol ug pagkaadik. Busa, nahibal-an ba nimo nga ang pag-inom sa daghang alkohol dili maayo imong kasingkasing, atay, ug utok; sa ingon nagdaot sa imong tinai ug naghatag kanimo og dysbiosis?

Usa ka pagtuon nag-ingon, nga ang mga alkoholiko nga adunay dysbiosis adunay ubos nga median nga kadagaya sa Bacteroidetes ug taas nga kadagaya sa Proteobacteria. Ang mga dili alkoholiko wala maapektuhan sa pagtuon.

Apan; Adunay pipila ka maayong balita sa paglimite sa imong kaugalingon sa alkoholismo ug nga kini mahimong mapuslanon sa imong gut bacteria. Kung ikaw adunay kasarangan nga pag-inom sa pula nga bino nga responsable, ang polyphenols sa bino makatabang sa kaayohan sa imong gut flora. Busa, pahimusli ang usa ka baso nga bino sa usa ka higayon isip usa ka gamay nga pagkaon nga dili angay ibaliwala.

Dili Igong Pagkatulog

Sa usa sa miaging mga artikulo, naghisgot kami kon unsaon pagkab-ot ang a maayong pagkatulog sa gabii pinaagi sa mga utanon. Kung gamay ra o wala’y tulog sa atong busy nga kinabuhi, makaapekto kini kanato pinaagi sa lainlaing mga problema sa kahimsog, lakip na sakit sa kasing-kasing ug hilabihang katambok. Sa usa ka 2016 pagtuon, nadiskobrehan sa mga tigdukiduki ang epekto sa mubo nga panahon nga kakulang sa pagkatulog sa gut microbiota human sa duha ka adlaw.

Kung ang atong lawas dili makadawat sa girekomendar nga 8 ka oras nga pagkatulog, ang atong tinai mokuha ug dakong kadaot tungod kay kita maluya ug kapoy. Busa, aron sa pagsiguro nga ang atong microbiome sa gut atimanon, among girekomendar nga palongon ang imong mga elektronikong himan labing menos 30 ka minuto sa dili pa ikaw makaandam sa paghusay sa gabii. Palonga ang tanang suga, ug ayaw pag-inom ug bisan unsang likido labing menos duha ka oras sa dili pa matulog, piyonga ang imong mga mata ug ginhawa og lawom sa meditative nga kahimtang, ug relaks samtang naanod ka paingon sa slumber town.

 

 

Dili Igong Ehersisyo

Pinaagi sa among paspas nga pagkinabuhi ug makapabug-at nga mga trabaho, lisud ang pagpangita og oras sa pag-ehersisyo. Apan kon kita mangita gayod ug panahon sa pag-ehersisyo, dili lamang maayo ang bation sa atong mga hunahuna; pero maayo sab ang atong lawas ug tinai. Bisan pa, ang mga butang kanunay nga moabut kung naa kita sa usa ka rutina sa pag-ehersisyo ug kinahanglan naton laktawan ang tanan nga pag-ehersisyo. Kini mahitabo kanatong tanan ug lisud ang pag-uli kung diin kita mihunong sa dihang misulay kita sa pag-ehersisyo.

Kung dili kita mag-ehersisyo labing menos kaduha sa usa ka semana, ang atong mga lawas makadaot kanato samtang kita motaas, taas kaayo ang stress, ug kami adunay usa ka mas taas nga kahigayonan sa pagkuha sa usa ka laygay nga sakit. Kung kini mahitabo ang atong gut flora usa ka dako nga disbentaha. Dinhi sa klinika, naningkamot kami sa pagpahibalo sa among mga pasyente bahin sa kamahinungdanon sa pag-ehersisyo ug nga kini dili lamang makapausab sa ilang kinabuhi apan makapausab usab sa ilang mood sa hingpit.

Bisan pa, ayaw lang pag-adto sa usa ka malisud nga rutina sa pag-ehersisyo diin makadaot ka sa imong kaugalingon. Pagsugod sa usa ka ubos nga intensidad nga pag-ehersisyo unya himoa kini samtang ikaw moadto tungod kay ang imong gut flora magpasalamat kanimo alang niini.

Ingon sa katapusan nga pag-ingon, kami dinhi sa Injury Medical gusto nga ipahibalo kanimo ang nutrisyon ug mga paagi aron matabangan ka nga mapauswag ang imong mga sakit sa kini nga 5 nga mga sorpresa. Apan aron usab maedukar ka kung unsa ang makadaot sa imong tinai. Sa kini nga mga sorpresa ug gamay nga pagbag-o sa imong adlaw-adlaw nga kinabuhi, ang imong tinai magpasalamat kanimo sa taas nga paghakot.

 


 

Mga Kapanguhaan sa NCBI

Sumala sa ebidensya gikan sa usa ka pagtuon sa panukiduki sa 2016, ang sistema sa imyunidad sa tinai kay sukaranan sa pagpugong sa lain-laing mga sakit ug kini kasagarang makatampo sa mga metabolic disorder. Bisan pa, mahimo usab kini makatabang sa paghatag usa ka katuyoan sa pagtambal kung makita ang systemic nga panghubag sa resistensya sa insulin. Dugang pa, ang giusab nga gut immunity nalambigit sa mga pagbag-o sa gut microbiota, intestinal barrier function, gut-residing immune cells, ug pagbatok sa antigens nga mosulod sa gastrointestinal, o GI, nga sistema. Bisan kung kini kaniadto gituohan nga nagpataas sa kapeligrohan sa mga sakit sa esophageal lakip ang, mga impeksyon sa pathogen ug laygay nga panghubag, nga sa katapusan mahimong mosangput sa mga talamak nga isyu sa kahimsog.

 

 

Daghang-Dimensyon nga Papel sa mga Lawas nga Ketone

Daghang-Dimensyon nga Papel sa mga Lawas nga Ketone

Ang mga lawas sa ketone gihimo sa atay ug gigamit ingon usa ka gigikanan sa enerhiya kung ang glucose dili dali makuha sa lawas sa tawo. Ang duha ka nag-unang mga lawas sa ketone mao ang acetoacetate (AcAc) ug 3-beta-hydroxybutyrate (3HB), samtang ang acetone mao ang ikatulo ug labing gamay nga abunda, ketone nga lawas. Ang mga ketones kanunay anaa sa dugo ug ang lebel niini motaas sa panahon sa pagpuasa ug dugay nga ehersisyo.�Ketogenesis mao ang biochemical nga proseso diin ang mga organismo makahimo og ketone nga mga lawas pinaagi sa pagkahugno sa mga fatty acid ug ketogenic amino acids.

Ang mga lawas sa ketone kasagarang namugna sa mitochondria sa mga selula sa atay. Ang ketogenesis mahitabo kung adunay ubos nga lebel sa glucose sa dugo, labi na pagkahuman sa ubang mga tindahan sa cellular carbohydrate, sama sa glycogen, nahurot. Kini nga mekanismo mahimo usab nga mahitabo kung adunay dili igo nga kantidad sa insulin. Ang paghimo sa mga lawas sa ketone sa katapusan gisugdan aron magamit ang enerhiya nga gitipigan sa lawas sa tawo ingon mga fatty acid. Ang ketogenesis mahitabo sa mitochondria diin kini independente nga gi-regulate.

abstract

Ang metabolismo sa lawas sa Ketone usa ka sentro nga node sa physiological homeostasis. Niini nga pagrepaso, atong hisgutan kung giunsa ang mga ketones nagsilbi nga discrete fine-tuning metabolic roles nga nag-optimize sa performance sa organ ug organismo sa lain-laing nutrient nga nagpabilin ug nanalipod gikan sa panghubag ug kadaot sa daghang mga organ system. Tradisyonal nga gitan-aw isip metabolic substrates nga gilista lamang sa carbohydrate restriction, ang bag-o nga mga obserbasyon nagpasiugda sa importansya sa ketone nga mga lawas isip importante nga metabolic ug signaling mediators kung ang carbohydrates abunda. Nagdugang sa usa ka repertoire sa nahibal-an nga mga opsyon sa terapyutik alang sa mga sakit sa sistema sa nerbiyos, ang mga umaabot nga papel alang sa mga lawas sa ketone sa kanser mitungha, ingon nga adunay makaiikag nga mga tahas sa pagpanalipod sa kasingkasing ug atay, nagbukas sa mga kapilian sa pagtambal sa sakit nga may kalabutan sa katambok ug cardiovascular. Ang mga kontrobersiya sa metabolismo sa ketone ug pagsenyas gihisgutan aron mapasig-uli ang klasikal nga dogma sa mga kontemporaryong obserbasyon.

Pasiuna

Ang mga lawas sa ketone usa ka hinungdanon nga alternatibong gigikanan sa sugnod sa metaboliko alang sa tanan nga mga dominyo sa kinabuhi, eukarya, bakterya, ug archaea (Aneja et al., 2002; Cahill GF Jr, 2006; Krishnakumar et al., 2008). Ang metabolismo sa lawas sa ketone sa mga tawo gigamit aron masunog ang utok sa mga yugto sa kakulang sa sustansya. Ang mga lawas sa ketone nalambigit sa hinungdanon nga mga agianan sa metaboliko sa mammalian sama sa ?-oxidation (FAO), ang tricarboxylic acid cycle (TCA), gluconeogenesis, de novo lipogenesis (DNL), ug biosynthesis sa sterols. Sa mga mammal, ang mga lawas sa ketone kasagarang gihimo sa atay gikan sa acetyl-CoA nga nakuha sa FAO, ug kini gidala sa extrahepatic nga mga tisyu alang sa terminal nga oksihenasyon. Kini nga pisyolohiya naghatag og alternatibong sugnod nga gipadako sa medyo mubu nga mga panahon sa pagpuasa, nga nagdugang sa fatty acid nga anaa ug nagpamenos sa carbohydrate availability (Cahill GF Jr, 2006; McGarry ug Foster, 1980; Robinson ug Williamson, 1980). Ang oksihenasyon sa lawas sa ketone nahimong usa ka mahinungdanong kontribusyon sa kinatibuk-ang metabolismo sa enerhiya sa mammalian sulod sa extrahepatic nga mga tisyu sa daghang mga kahimtang sa pisyolohikal, lakip ang pagpuasa, kagutom, panahon sa neonatal, post-ehersisyo, pagmabdos, ug pagsunod sa mga diyeta nga ubos ang carbohydrate. Ang sirkulasyon nga kinatibuk-ang konsentrasyon sa lawas sa ketone sa himsog nga hamtong nga mga tawo kasagarang nagpakita sa circadian oscillations tali sa gibana-bana nga 100-250 �M, mosaka ngadto sa ~1 mM human sa dugay nga ehersisyo o 24h sa pagpuasa, ug mahimong matigom ngadto sa taas nga 20 mM sa pathological states sama sa diabetic ketoacidosis. Cahill GF Jr, 2006; Johnson et al., 1969b; Koeslag et al., 1980; Robinson ug Williamson, 1980; Wildenhoff et al., 1974). Ang atay sa tawo naggama ug hangtod sa 300 g nga mga lawas sa ketone kada adlaw (Balasse ug Fery, 1989), nga nag-amot tali sa 5-20% sa kinatibuk-ang gasto sa enerhiya sa gipakaon, gipuasa, ug gigutom nga mga estado (Balasse et al., 1978; Cox et. al., 2016).

Ang mga bag-ong pagtuon karon nagpasiugda sa mga kinahanglanon nga papel alang sa mga lawas sa ketone sa metabolismo sa selula sa mammalian, homeostasis, ug pagsenyas sa ilawom sa usa ka halapad nga lainlaing mga kahimtang sa physiological ug pathological. Gawas sa pagsilbi nga mga sugnod sa enerhiya alang sa extrahepatic nga mga tisyu sama sa utok, kasingkasing, o kaunuran sa kalabera, ang mga lawas sa ketone adunay hinungdanon nga papel ingon mga tigpataliwala sa signal, mga drayber sa pagbag-o sa post-translational (PTM), ug mga modulator sa panghubag ug oxidative stress. Niini nga pagrepaso, naghatag kami sa klasikal ug moderno nga mga panglantaw sa pleiotropic nga mga papel sa mga lawas sa ketone ug sa ilang metabolismo.

Kinatibuk-ang Pagsusi sa Metabolismo sa Lawas sa Ketone

Ang rate sa hepatic ketogenesis gidumala sa usa ka orkestra nga serye sa physiological ug biochemical nga pagbag-o sa tambok. Ang mga nag-unang regulators naglakip sa lipolysis sa fatty acids gikan sa triacylglycerols, transport ngadto ug tabok sa hepatocyte plasma membrane, transport ngadto sa mitochondria pinaagi sa carnitine palmitoyltransferase 1 (CPT1), ang ?-oxidation spiral, TCA cycle activity ug intermediate concentrations, redox potential, ug ang hormonal regulators niini nga mga proseso, kasagaran glucagon ug insulin [gisusi sa (Arias et al., 1995; Ayte et al., 1993; Ehara et al., 2015; Ferre et al., 1983; Kahn et al., 2005; McGarry ug Foster. , 1980; Williamson et al., 1969). Ang klasikal nga ketogenesis gitan-aw isip spillover pathway, diin ang ?-oxidation-derived acetyl-CoA milapas sa citrate synthase activity ug/o oxaloacetate nga anaa alang sa condensation aron mahimong citrate. Ang tulo ka carbon intermediate nagpakita sa anti-ketogenic nga kalihokan, lagmit tungod sa ilang abilidad sa pagpalapad sa oxaloacetate pool alang sa acetyl-CoA nga pagkonsumo, apan ang hepatic acetyl-CoA nga konsentrasyon lamang wala magtino sa ketogenic rate (Foster, 1967; Rawat ug Menahan, 1975; Williamson ug uban pa, 1969). Ang regulasyon sa ketogenesis pinaagi sa hormonal, transcriptional, ug post-translational nga mga panghitabo dungan nga nagsuporta sa ideya nga ang mga mekanismo sa molekula nga maayo nga tune sa ketogenic rate nagpabilin nga dili hingpit nga nasabtan (tan-awa ang Regulasyon sa HMGCS2 ug SCOT / OXCT1).

Ang ketogenesis nag-una sa hepatic mitochondrial matrix sa mga rate nga proporsyonal sa kinatibuk-ang fat oxidation. Human sa pagdala sa mga kadena sa acyl tabok sa mitochondrial membranes ug ?-oxidation, ang mitochondrial isoform sa 3-hydroxymethylglutaryl-CoA synthase (HMGCS2) nag-catalyze sa kapalaran nga naghimo sa condensation sa acetoacetyl-CoA (AcAc-CoA) ug acetyl-CoA aron makamugna og HMG-CoA. (Fig. 1A). Ang HMG-CoA lyase (HMGCL) nagbuak sa HMG-CoA sa pagpalingkawas sa acetyl-CoA ug acetoacetate (AcAc), ug ang naulahi gikunhoran ngadto sa d-?-hydroxybutyrate (d-?OHB) pinaagi sa phosphatidylcholine-dependent mitochondrial d-?OHB dehydrogenase ( BDH1) sa usa ka NAD + / NADH nga giubanan sa hapit nga balanse nga reaksyon (Bock ug Fleischer, 1975; LEHNINGER et al., 1960). Ang BDH1 equilibrium constant pabor sa d-?OHB production, apan ang ratio sa AcAc/d-?OHB ketone nga mga lawas direkta nga proporsyonal sa mitochondrial NAD + / NADH ratio, ug sa ingon ang BDH1 oxidoreductase nga kalihokan modulates mitochondrial redox potensyal (Krebs et al., 1969; Williamson et al., 1967). Ang AcAc mahimo usab nga kusang mag-decarboxylate ngadto sa acetone (Pedersen, 1929), ang tinubdan sa matam-is nga baho sa mga tawo nga nag-antos sa ketoacidosis (ie, kinatibuk-ang serum ketone nga lawas > ~7 mM; AcAc pKa 3.6, ?OHB pKa 4.7). Ang mga mekanismo diin ang mga lawas sa ketone gidala tabok sa mitochondrial inner membrane wala mahibal-an, apan ang AcAc / d-?OHB gipagawas gikan sa mga selyula pinaagi sa mga transporter nga monocarboxylate (sa mga mammal, MCT 1 ug 2, nailhan usab nga solute carrier 16A nga mga miyembro sa pamilya 1 ug 7) ug gidala sa sirkulasyon ngadto sa extrahepatic nga mga tisyu alang sa terminal oxidation (Cotter et al., 2011; Halestrap ug Wilson, 2012; Halestrap, 2012; Hugo et al., 2012). Ang mga konsentrasyon sa nagpalibot nga mga lawas sa ketone mas taas kaysa sa mga tisyu sa extrahepatic (Harrison ug Long, 1940) nga nagpakita nga ang mga lawas sa ketone gibalhin sa usa ka gradient sa konsentrasyon. Ang mga mutation sa pagkawala sa function sa MCT1 nalangkit sa kusog nga pag-atake sa ketoacidosis, nga nagsugyot sa usa ka kritikal nga papel sa pag-import sa lawas sa ketone.

� Gawas sa potensyal nga diversion sa mga lawas sa ketone ngadto sa mga non-oxidative nga kapalaran (tan-awa ang Non-oxidative metabolic fates sa mga ketone nga lawas), ang mga hepatocyte kulang sa abilidad sa pag-metabolize sa mga lawas sa ketone nga ilang gihimo. Ang mga lawas sa ketone nga gi-synthesize sa de novo pinaagi sa atay mao ang (i) catabolized sa mitochondria sa extrahepatic nga mga tisyu ngadto sa acetyl-CoA, nga anaa sa TCA cycle alang sa terminal oxidation (Fig. 1A), (ii) nga gibalhin ngadto sa lipogenesis o sterol synthesis nga mga agianan ( Fig. 1B), o (iii) gipagawas sa ihi. Isip alternatibong energetic fuel, ang mga lawas sa ketone avidly oxidized sa kasingkasing, skeletal muscle, ug utok (Balasse ug Fery, 1989; Bentourkia et al., 2009; Owen et al., 1967; Reichard et al., 1974; Sultan, 1988 ). Extrahepatic mitochondrial BDH1 catalyzes sa unang reaksyon sa ?OHB oxidation, pagkabig niini sa likod AcAc (LEHNINGER et al., 1960; Sandermann et al., 1986). Ang usa ka cytoplasmic d-?OHB-dehydrogenase (BDH2) nga adunay 20% lamang nga pagkasunod-sunod nga identidad sa BDH1 adunay taas nga Km alang sa mga lawas sa ketone, ug usab adunay papel sa iron homeostasis (Davuluri et al., 2016; Guo et al., 2006) . Sa extrahepatic mitochondrial matrix, ang AcAc gi-activate ngadto sa AcAc-CoA pinaagi sa pagbaylo sa usa ka CoA-moiety gikan sa succinyl-CoA sa usa ka reaksyon nga gi-catalyzed sa usa ka talagsaon nga mammalian CoA transferase, succinyl-CoA: 3-oxoacid-CoA transferase (SCOT, CoA transferase; gi-encode sa OXCT1), pinaagi sa usa ka duol nga equilibrium nga reaksyon. Ang libre nga enerhiya nga gipagawas sa hydrolysis sa AcAc-CoA mas dako kaysa sa succinyl-CoA, nga gipaboran ang pagporma sa AcAc. Busa ang ketone body oxidative flux mahitabo tungod sa mass action: usa ka abunda nga suplay sa AcAc ug paspas nga pagkonsumo sa acetyl-CoA pinaagi sa citrate synthase mipabor sa AcAc-CoA (+ succinate) nga pagporma sa SCOT. Ilabi na, sukwahi sa glucose (hexokinase) ug fatty acids (acyl-CoA synthetases), ang pagpaaktibo sa mga ketone nga lawas (SCOT) ngadto sa usa ka oxidizable nga porma wala magkinahanglan sa pagpamuhunan sa ATP. Ang usa ka mabalik nga reaksyon sa AcAc-CoA thiolase [na-catalyzed sa bisan unsa sa upat ka mitochondrial thiolases nga gi-encode sa ACAA2 (pag-encode sa usa ka enzyme nga nailhan nga T1 o CT), ACAT1 (encoding T2), HADHA, o HADHB] makahatag og duha ka molekula sa acetyl-CoA, nga mosulod sa TCA cycle (Hersh ug Jencks, 1967; Stern et al., 1956; Williamson et al., 1971). Atol sa mga estado sa ketotic (ie, kinatibuk-ang serum ketones> 500 �M), ang mga lawas sa ketone nahimong mahinungdanon nga mga kontribusyon sa paggasto sa enerhiya�ug gigamit sa mga tisyu nga paspas hangtud nga ang pag-uptake o saturation sa oksihenasyon mahitabo (Balasse et al., 1978; Balasse ug Fery, 1989 ; Edmond et al., 1987). Ang usa ka gamay kaayo nga bahin sa mga lawas sa ketone nga nakuha sa atay dali nga masukod sa ihi, ug ang mga rate sa paggamit ug reabsorption sa kidney parehas sa sirkulasyon nga konsentrasyon (Goldstein, 1987; Robinson ug Williamson, 1980). Atol sa kaayo ketotic estado (> 1 mM sa plasma), ketonuria nagsilbing usa ka semi-quantitative reporter sa ketosis, bisan tuod kadaghanan sa clinical assays sa ihi ketone lawas makamatikod AcAc apan dili ?OHB (Klocker et al., 2013).

Ketogenic Substrates ug ang ilang Epekto sa Hepatocyte Metabolism

Ang ketogenic substrates naglakip sa fatty acids ug amino acids (Fig. 1B). Ang catabolism sa mga amino acid, ilabi na ang leucine, makamugna og mga 4% sa mga lawas sa ketone sa post-absorptive state (Thomas et al., 1982). Busa ang acetyl-CoA substrate pool aron makamugna og mga lawas sa ketone nag-una gikan sa mga fatty acid, tungod kay sa panahon sa pagkunhod sa suplay sa carbohydrate, ang pyruvate mosulod sa hepatic TCA cycle sa panguna pinaagi sa anaplerosis, ie, ATP-dependent carboxylation to oxaloacetate (OAA), o sa malate. (MAL), ug dili oxidative decarboxylation sa acetyl-CoA (Jeoung et al., 2012; Magnusson et al., 1991; Merritt et al., 2011). Sa atay, ang glucose ug pyruvate wala kaayo makatampo sa ketogenesis, bisan kung ang pyruvate decarboxylation sa acetyl-CoA labing kadaghan (Jeoung et al., 2012).

Ang Acetyl-CoA adunay daghang mga papel nga hinungdanon sa hepatic intermediary metabolism lapas sa ATP generation pinaagi sa terminal oxidation (tan-awa usab ang The integration of ketone body metabolism, post-translational modification, ug cell physiology). Acetyl-CoA allosterically activates (i) pyruvate carboxylase (PC), sa ingon pagpaaktibo sa usa ka metabolic control mekanismo nga nagdugang anaplerotic pagsulod sa metabolites ngadto sa TCA cycle (Owen et al., 2002; Scrutton ug Utter, 1967) ug (ii) pyruvate dehydrogenase kinase, nga nag-phosphorylates ug nagpugong sa pyruvate dehydrogenase (PDH) (Cooper et al., 1975), sa ingon dugang nga pagpauswag sa dagan sa pyruvate ngadto sa TCA cycle pinaagi sa anaplerosis. Dugang pa, ang cytoplasmic acetyl-CoA, kansang pool gidugangan sa mga mekanismo nga nagbag-o sa mitochondrial acetyl-CoA nga mga metabolite nga madala, nagpugong sa oksihenasyon sa fatty acid: ang acetyl-CoA carboxylase (ACC) nag-catalyze sa pagbag-o sa acetyl-CoA ngadto sa malonyl-CoA, ang lipogenic substrate. ug allosteric inhibitor sa mitochondrial CPT1 [gisusi sa (Kahn et al., 2005; McGarry ug Foster, 1980)]. Busa, ang mitochondrial acetyl-CoA pool parehong nag-regulate ug gi-regulate sa spillover pathway sa ketogenesis, nga nag-orchestrate sa mga importanteng aspeto sa hepatic intermediary metabolism.

Non-Oxidative Metabolic Fates sa Ketone nga mga Lawas

Ang nag-una nga kapalaran sa mga ketones nga nakuha sa atay mao ang nagsalig sa SCOT nga extrahepatic oxidation. Bisan pa, ang AcAc mahimong ma-eksport gikan sa mitochondria ug magamit sa anabolic nga mga agianan pinaagi sa pagkakabig ngadto sa AcAc-CoA pinaagi sa usa ka ATP-dependent nga reaksyon nga gi-catalyzed sa cytoplasmic acetoacetyl-CoA synthetase (AACS, Fig. 1B). Kini nga agianan aktibo sa panahon sa pagpalambo sa utok ug sa lactating mammary gland (Morris, 2005; Robinson ug Williamson, 1978; Ohgami et al., 2003). Gipahayag usab ang AACS sa adipose tissue, ug gi-activate ang mga osteoclast (Aguilo et al., 2010; Yamasaki et al., 2016). Ang Cytoplasmic AcAc-CoA mahimong idirekta pinaagi sa cytosolic HMGCS1 ngadto sa sterol biosynthesis, o gibuak sa bisan hain sa duha ka cytoplasmic thiolases ngadto sa acetyl-CoA (ACAA1 ug ACAT2), carboxylated ngadto sa malonyl-CoA, ug makatampo sa synthesis sa fatty acids (Bergstrom et. al., 1984; Edmond, 1974; Endemann et al., 1982; Geelen et al., 1983; Webber ug Edmond, 1977).

Samtang ang pisyolohikal nga kahulogan wala pa matukod, ang mga ketone mahimong magsilbing anabolic substrate bisan sa atay. Sa artipisyal nga eksperimento nga konteksto, ang AcAc makatampo sa kutob sa katunga sa bag-ong synthesized lipid, ug hangtod sa 75% sa bag-ong synthesized cholesterol (Endemann et al., 1982; Geelen et al., 1983; Freed et al., 1988). Tungod kay ang AcAc nakuha gikan sa dili kompleto nga hepatic fat oxidation, ang abilidad sa AcAc nga makatampo sa lipogenesis sa vivo magpasabot sa hepatic nga walay pulos nga pagbisikleta, diin ang mga ketones nga nakuha sa tambok mahimong magamit alang sa produksyon sa lipid, usa ka ideya kansang pisyolohikal nga kahulogan nagkinahanglan og eksperimento nga validation, apan mahimong magsilbi. mapahiangay o maladaptive nga mga tahas (Solinas et al., 2015). Ang AcAc avid nga naghatag sa cholesterogenesis, nga adunay ubos nga AACS Km-AcAc (~ 50 �M) nga mipabor sa AcAc activation bisan sa gipakaon nga estado (Bergstrom et al., 1984). Ang dinamikong papel sa cytoplasmic ketone metabolismo gisugyot sa panguna nga mouse embryonic neurons ug sa 3T3-L1 derived-adipocytes, tungod kay ang AACS knockdown nakadaot sa pagkalahi sa matag tipo sa selula (Hasegawa et al., 2012a; Hasegawa et al., 2012b). Ang pag-knockdown sa AACS sa mga ilaga sa vivo mikunhod sa serum cholesterol (Hasegawa et al., 2012c). SREBP-2, usa ka master transcriptional regulator sa cholesterol biosynthesis, ug peroxisome proliferator activated receptor (PPAR)-? mga AACS transcriptional activators, ug nag-regulate sa transcription niini sa panahon sa pagpalambo sa neurite ug sa atay (Aguilo et al., 2010; Hasegawa et al., 2012c). Sa tingub, ang cytoplasmic ketone metabolismo sa lawas mahimong importante sa pinili nga mga kondisyon o sakit natural nga mga kasaysayan, apan dili igo sa paglabay sa atay-nakuha ketone nga mga lawas, ingon nga dako nga hyperketonemia mahitabo sa setting sa pinili nga pagkadaot sa nag-unang oxidative kapalaran pinaagi sa pagkawala sa function mutations ngadto sa SCOT (Berry et al., 2001; Cotter et al., 2011).

Regulasyon sa HMGCS2 ug SCOT/OXCT1

Ang divergence sa usa ka mitochondrial gikan sa gene nga nag-encode sa cytosolic HMGCS nahitabo sayo sa vertebrate evolution tungod sa panginahanglan sa pagsuporta sa hepatic ketogenesis sa mga espisye nga adunay mas taas nga utok ngadto sa body weight ratios (Boukaftane et al., 1994; Cunnane ug Crawford, 2003). Ang natural nga pagkawala sa function nga HMGCS2 mutation sa mga tawo hinungdan sa mga pagbuto sa hypoketotic hypoglycemia (Pitt et al., 2015; Thompson et al., 1997). Ang lig-on nga ekspresyon sa HMGCS2 gilimitahan sa mga hepatocytes ug colonic epithelium, ug ang pagpahayag ug kalihokan sa enzymatic gi-coordinate pinaagi sa lainlaing mga mekanismo (Mascaro et al., 1995; McGarry ug Foster, 1980; Robinson ug Williamson, 1980). Samtang ang bug-os nga sakup sa mga estado sa pisyolohikal nga nag-impluwensya sa HMGCS2 nanginahanglan dugang nga pagpatin-aw, ang ekspresyon ug / o kalihokan niini gi-regulate sa sayo nga postnatal period, pagkatigulang, diabetes, kagutom o pag-inom sa ketogenic diet (Balasse ug Fery, 1989; Cahill GF Jr, 2006 Girard et al., 1992; Hegardt, 1999; Satapati et al., 2012; Sengupta et al., 2010). Sa fetus, ang methylation sa 5' flanking nga rehiyon sa Hmgcs2 gene inversely correlates sa transcription niini, ug partially reversed human sa pagkatawo (Arias et al., 1995; Ayte et al., 1993; Ehara et al., 2015; Ferre et al. ., 1983). Sa susama, ang hepatic Bdh1 nagpakita sa usa ka pattern sa pag-uswag sa pag-uswag, nga nagdugang gikan sa pagkahimugso hangtod sa paglutas, ug gipahinabo usab sa ketogenic nga pagkaon sa usa ka fibroblast growth factor (FGF) -21-depende nga paagi (Badman et al., 2007; Zhang et al., 1989. ). Ang ketogenesis sa mga mammal labi ka mosanong sa insulin ug glucagon, nga gipugngan ug gipukaw, matag usa (McGarry ug Foster, 1977). Gipugngan sa insulin ang lipolysis sa adipose tissue, sa ingon naghikaw sa ketogenesis sa substrate niini, samtang ang glucagon nagdugang sa ketogenic flux pinaagi sa direktang epekto sa atay (Hegardt, 1999). Ang transkripsyon sa Hmgcs2 gipukaw sa forkhead transcriptional factor nga FOXA2, nga gipugngan pinaagi sa insulin-phosphatidylinositol-3-kinase / Akt, ug giaghat sa glucagon-cAMP-p300 signaling (Arias et al., 1995; Hegardt, 1999; Quant et al. , 1990; Thumelin et al., 1993; von Meyenn et al., 2013; Wolfrum et al., 2004; Wolfrum et al., 2003). PPAR? (Rodriguez et al., 1994) kauban ang target niini, ang FGF21 (Badman et al., 2007) nag-aghat usab sa transkripsyon sa Hmgcs2 sa atay sa panahon sa kagutom o pagdumala sa ketogenic diet (Badman et al., 2007; Inagaki et al., 2007 ). Induction sa PPAR? mahimong mahitabo sa wala pa ang transisyon gikan sa fetal ngadto sa neonatal physiology, samtang ang FGF21 activation mahimong gipaboran sa sayo nga neonatal nga panahon pinaagi sa ?OHB-gipataliwala pagdili sa histone deacetylase (HDAC)-3 (Rando et al., 2016). mTORC1 (target sa mammal sa rapamycin complex 1) nagsalig sa pagpugong sa PPAR? Ang kalihokan sa transkripsyon usa usab ka hinungdanon nga regulator sa ekspresyon sa Hmgcs2 gene (Sengupta et al., 2010), ug ang atay PER2, usa ka master circadian oscillator, dili direkta nga nagkontrol sa ekspresyon sa Hmgcs2 (Chavan et al., 2016). Ang bag-o nga mga obserbasyon nagpakita nga ang extrahepatic nga tumor-induced interleukin-6 makadaut sa ketogenesis pinaagi sa PPAR? pagsumpo (Flint et al., 2016).

Ang kalihokan sa enzyme sa HMGCS2 gi-regulate pinaagi sa daghang mga PTM. Ang HMGCS2 serine phosphorylation nagpalambo sa kalihokan niini sa vitro (Grimsrud et al., 2012). Ang kalihokan sa HMGCS2 kay allosterically gipugngan sa succinyl-CoA ug lysine residue succinylation (Arias et al., 1995; Hegardt, 1999; Lowe ug Tubbs, 1985; Quant et al., 1990; Rardin et al., 2013; 1975; Thumelin et al., 1993). Ang succinylation sa HMGCS2, HMGCL, ug BDH1 lysine residues sa hepatic mitochondria mga target sa NAD + dependent deacylase sirtuin 5 (SIRT5) (Rardin et al., 2013). Ang kalihokan sa HMGCS2 gipauswag usab sa SIRT3 lysine deacetylation, ug posible nga ang crosstalk tali sa acetylation ug succinylation nag-regulate sa kalihokan sa HMGCS2 (Rardin et al., 2013; Shimazu et al., 2013). Bisan pa sa katakus niini nga mga PTM sa pag-regulate sa HMGCS2 Km ug Vmax, ang mga pag-usab-usab sa kini nga mga PTM wala pa maampingon nga mapa ug wala pa makumpirma nga mekanikal nga mga drayber sa ketogenesis sa vivo.

Ang SCOT gipahayag sa tanang mammal nga mga selula nga adunay mitochondria, gawas sa mga hepatocyte. Ang kahinungdanon sa kalihokan sa SCOT ug ketolysis gipakita sa SCOT-KO nga mga ilaga, nga nagpakita sa uniporme nga lethality tungod sa hyperketonemic hypoglycemia sulod sa 48h human sa pagkatawo (Cotter et al., 2011). Ang pagkawala sa piho nga tisyu sa SCOT sa mga neuron o skeletal myocytes nag-aghat sa mga abnormalidad sa metaboliko sa panahon sa kagutom apan dili makamatay (Cotter et al., 2013b). Sa mga tawo, ang kakulangan sa SCOT nagpakita sa sayo nga kinabuhi nga adunay grabe nga ketoacidosis, hinungdan sa pagkaluya, pagsuka, ug koma (Berry et al., 2001; Fukao et al., 2000; Kassovska-Bratinova et al., 1996; Niezen-Koning et al. , 1997; Saudubray et al., 1987; Snyderman et al., 1998; Tildon ug Cornblath, 1972). Medyo gamay ang nahibal-an sa lebel sa cellular bahin sa SCOT gene ug mga regulator sa ekspresyon sa protina. Ang ekspresyon sa Oxct1 mRNA ug ang protina ug kalihokan sa SCOT mikunhod sa mga estado sa ketotic, posible pinaagi sa mga mekanismo nga nagsalig sa PPAR (Fenselau ug Wallis, 1974; Fenselau ug Wallis, 1976; Grinblat et al., 1986; Okuda et al., 1991; Turko et al. ., 2001; Wentz et al., 2010). Sa diabetic ketoacidosis, ang mismatch tali sa hepatic ketogenesis ug extrahepatic oxidation mahimong mograbe tungod sa pagkadaot sa kalihokan sa SCOT. Ang sobrang pagpahayag sa insulin-independent glucose transporter (GLUT1 / SLC2A1) sa cardiomyocytes usab makapugong sa Oxct1 gene expression ug nagpaubos sa ketones terminal oxidation sa usa ka non-ketotic state (Yan et al., 2009). Sa atay, ang kadagaya sa Oxct1 mRNA gipugngan sa microRNA-122 ug histone methylation H3K27me3 nga makita sa panahon sa transisyon gikan sa fetal ngadto sa neonatal nga panahon (Thorrez et al., 2011). Bisan pa, ang pagsumpo sa hepatic Oxct1 nga ekspresyon sa postnatal nga panahon sa panguna tungod sa pagbakwit sa Oxct1 nga nagpahayag sa hematopoietic nga mga progenitor gikan sa atay, kaysa sa pagkawala sa kaniadto nga Oxct1 nga ekspresyon sa terminally differentiated hepatocytes. Sa tinuud, ang pagpahayag sa Oxct1 mRNA ug SCOT nga protina sa lainlain nga mga hepatocytes labi ka ubos (Orii et al., 2008).

Ang SCOT gi-regulate usab sa mga PTM. Ang enzyme kay hyper-acetylated sa utok sa SIRT3 KO nga mga ilaga, nga nagpakita usab sa pagkunhod sa AcAc dependent acetyl-CoA production (Dittenhafer-Reed et al., 2015). Ang non-enzymatic nitration sa tyrosine residues sa SCOT usab nagpahinay sa kalihokan niini, nga gitaho sa mga kasingkasing sa nagkalain-laing mga modelo sa diabetic nga mga ilaga (Marcondes et al., 2001; Turko et al., 2001; Wang et al., 2010a). Sa kasukwahi, ang tryptophan residue nitration nagdugang sa kalihokan sa SCOT (Br�g�re et al., 2010; Rebrin et al., 2007). Ang mga mekanismo sa molekula sa residue-specific nitration o de-nitration nga gidesinyo sa pag-modulate sa kalihokan sa SCOT mahimong anaa ug nagkinahanglan og elucidation.

Mga kontrobersiya sa Extrahepatic Ketogenesis

Sa mga mammal ang panguna nga ketogenic organ mao ang atay, ug ang mga hepatocytes ug gut epithelial cells ra ang nagpahayag sa mitochondrial isoform sa HMGCS2 (Cotter et al., 2013a; Cotter et al., 2014; McGarry ug Foster, 1980; Robinson ug Williamson, 1980). . Anaerobic bacterial fermentation sa complex polysaccharides yield butyrate, nga masuhop sa colonocytes sa mammalian alang sa terminal oxidation o ketogenesis (Cherbuy et al., 1995), nga mahimong adunay papel sa colonocyte differentiation (Wang et al., 2016). Gawas sa gut epithelial cells ug hepatocytes, ang HMGCS2 halos wala sa halos tanan nga ubang mammalian cells, apan ang paglaom sa extrahepatic ketogenesis gipataas sa tumor cells, astrocytes sa central nervous system, kidney, pancreatic ? mga selula, retinal pigment epithelium (RPE), ug bisan sa kaunuran sa kalabera (Adijanto et al., 2014; Avogaro et al., 1992; El Azzouny et al., 2016; Grabacka et al., 2016; Kang et al., 2015 ; Le Foll et al., 2014; Nonaka et al., 2016; Takagi et al., 2016a; Thevenet et al., 2016; Zhang et al., 2011). Ang Ectopic HMGCS2 naobserbahan sa mga tisyu nga kulang sa net ketogenic nga kapasidad (Cook et al., 2016; Wentz et al., 2010), ug HMGCS2 nagpakita sa umaabot nga ketogenesis-independent nga 'moonlighting' nga mga kalihokan, lakip ang sulod sa cell nucleus (Chen et al. , 2016; Kostiuk et al., 2010; Meertens et al., 1998).

Ang bisan unsang extrahepatic nga tisyu nga nag-oxidize sa mga lawas sa ketone adunay potensyal usab nga magtigum sa mga lawas sa ketone pinaagi sa HMGCS2 nga independente nga mga mekanismo (Fig. 2A). Bisan pa, wala’y extrahepatic nga tisyu diin ang usa ka makanunayon nga estado nga konsentrasyon sa lawas sa ketone milapas sa sirkulasyon (Cotter et al., 2011; Cotter et al., 2013b; Harrison ug Long, 1940), nga nagpasiugda nga ang mga lawas sa ketone gidala sa usa ka gradient sa konsentrasyon pinaagi sa mga mekanismo nga nagsalig sa MCT1 / 2. Ang usa ka mekanismo sa dayag nga extrahepatic ketogenesis mahimong tinuod nga nagpakita sa paryente nga pagkadaot sa ketone oxidation. Ang dugang nga potensyal nga mga pagpatin-aw nahulog sa sulud sa pagkaporma sa lawas sa ketone. Una, ang de novo ketogenesis mahimong mahitabo pinaagi sa mabalik nga enzymatic nga kalihokan sa thiolase ug SCOT (Weidemann ug Krebs, 1969). Kung ang konsentrasyon sa acetyl-CoA medyo taas, ang mga reaksyon nga kasagarang responsable sa AcAc oxidation molihok sa balik nga direksyon (GOLDMAN, 1954). Ang ikaduha nga mekanismo mahitabo sa dihang ang ?-oxidation-derived intermediate natipon tungod sa TCA cycle bottleneck, ang AcAc-CoA nakabig ngadto sa l-?OHB-CoA pinaagi sa reaksyon nga gi-catalyzed sa mitochondrial 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase, ug dugang pa sa 3-hydroxybutyryl Ang CoA deacylase ngadto sa l-?OHB, nga dili mailhan pinaagi sa mass spectrometry o resonance spectroscopy gikan sa physiological enantiomer d-?OHB (Reed ug Ozand, 1980). Ang l-?OHB mahimong chromatographically o enzymatically mailhan gikan sa d-?OHB, ug anaa sa extrahepatic nga mga tisyu, apan dili sa atay o dugo (Hsu et al., 2011). Ang hepatic ketogenesis nagpatungha lamang sa d-?OHB, ang bugtong enantiomer nga usa ka substrate sa BDH (Ito et al., 1984; Lincoln et al., 1987; Reed ug Ozand, 1980; Scofield et al., 1982; Scofield et al., 1982). Ang ikatulo nga HMGCS2-independent nga mekanismo makamugna d-?OHB pinaagi sa amino acid catabolism, ilabi na sa leucine ug lysine. Ang ika-upat nga mekanismo dayag lamang tungod kay kini tungod sa usa ka artifact sa pag-label ug sa ingon gitawag nga pseudoketogenesis. Kini nga panghitabo tungod sa pagbag-o sa mga reaksyon sa SCOT ug thiolase, ug mahimong hinungdan sa sobra nga pagtan-aw sa turnover sa lawas sa ketone tungod sa isotopic dilution sa ketone body tracer sa extrahepatic tissue (Des Rosiers et al., 1990; Fink et al., 1988) . Bisan pa, ang pseudoketogenesis mahimo’g wala’y hinungdan sa kadaghanan sa mga konteksto (Bailey et al., 1990; Keller et al., 1978). Ang usa ka eskematiko (Fig. 2A) nagpakita sa usa ka mapuslanon nga pamaagi sa paggamit samtang naghunahuna sa taas nga tissue steady estado konsentrasyon sa ketones.

� Ang kidney bag-o lang nakadawat ug pagtagad isip posibleng ketogenic organ. Sa kadaghanan sa mga estado, ang kidney usa ka net consumer sa mga lawas sa ketone nga nakuha sa atay, nagpagawas o nag-reabsorb sa mga lawas sa ketone gikan sa agos sa dugo, ug ang kidney sa kasagaran dili usa ka net ketone body generator o concentrator (Robinson ug Williamson, 1980). Ang mga tagsulat sa usa ka klasikal nga pagtuon nakahinapos nga ang gamay nga renal ketogenesis nga gi-quantified sa usa ka artipisyal nga eksperimento nga sistema dili physiologically may kalabutan (Weidemann ug Krebs, 1969). Bag-ohay lang, ang renal ketogenesis nahibal-an sa diabetic ug autophagy deficient nga mga modelo sa mouse, apan mas lagmit nga ang multi-organ shifts sa metabolic homeostasis makausab sa integrative ketone metabolism pinaagi sa mga input sa daghang mga organo (Takagi et al., 2016a; Takagi et al., 2016b; Zhang et al., 2011). Usa ka bag-o nga publikasyon nagsugyot sa renal ketogenesis isip usa ka mekanismo sa pagpanalipod batok sa ischemia-reperfusion nga kadaot sa kidney (Tran et al., 2016). Ang hingpit nga makanunayon nga estado nga konsentrasyon sa ?OHB gikan sa mga extract sa mga ilaga sa kidney tissue gitaho sa ~4-12 mM. Aron masulayan kung kini ba mahimo ba, among gi-quantify ang ?OHB nga konsentrasyon sa mga kinuha sa bato gikan sa gipakaon ug 24h nga gipuasa nga mga ilaga. Serum ?OHB konsentrasyon misaka gikan sa ~ 100 �M ngadto sa 2 mM uban sa 24h pagpuasa (Fig. 2B), samtang bato steady estado ?OHB konsentrasyon gibana-bana nga 100 �M sa gipakaon estado, ug 1 mM lamang sa 24h pagpuasa estado (Fig. 2C�E), mga obserbasyon nga nahiuyon sa mga konsentrasyon nga gi-quantified kapin sa 45 ka tuig na ang milabay (Hems ug Brosnan, 1970). Nagpabilin nga posible nga sa mga ketotic nga estado, ang mga lawas sa ketone nga nakuha sa atay mahimong renoprotective, apan ang ebidensya alang sa renal ketogenesis nanginahanglan dugang nga ebidensya. Ang mapugsanon nga ebidensya nga nagsuporta sa tinuod nga extrahepatic ketogenesis gipresentar sa RPE (Adijanto et al., 2014). Kining makaiikag nga metabolikong pagbag-o gisugyot nga posibleng tugotan ang RPE-derived ketones nga moagos ngadto sa photoreceptor o Mller glia cells, nga makatabang sa pagbag-o sa photoreceptor sa gawas nga bahin.

?OHB isip Signaling Mediator

Bisan kung sila kusog nga dato, ang mga lawas sa ketone adunay provocative 'non-canonical' nga mga papel sa pagsenyas sa cellular homeostasis (Fig. 3) (Newman ug Verdin, 2014; Rojas-Morales et al., 2016). Pananglitan, ang ?OHB nagpugong sa Class I HDACs, nga nagdugang sa histone acetylation ug sa ingon nag-aghat sa pagpahayag sa mga gene nga nagpugong sa oxidative stress (Shimazu et al., 2013). ?OHB mismo mao ang usa ka histone covalent modifier sa lysine residues sa atay sa pagpuasa o streptozotocin induced diabetic mice (Xie et al., 2016) (tan-awa usab sa ubos, Ang integration sa ketone metabolismo sa lawas, post-translational modification, ug cell physiology, ug Mga lawas sa ketone, oxidative stress, ug neuroprotection).

Ang OHB usa usab ka effector pinaagi sa G-protein coupled receptors. Pinaagi sa dili klaro nga mga mekanismo sa molekula, gipugngan niini ang kalihokan sa sympathetic nga sistema sa nerbiyos ug gikunhuran ang kinatibuk-ang paggasto sa enerhiya ug rate sa kasingkasing pinaagi sa pagpugong sa mubo nga kadena nga fatty acid nga pagsenyas pinaagi sa G protein inubanan sa receptor 41 (GPR41) (Kimura et al., 2011). Usa sa labing gitun-an nga mga epekto sa pagsenyas sa ?OHB nagpadayon pinaagi sa GPR109A (nailhan usab nga HCAR2), usa ka miyembro sa hydrocarboxylic acid GPCR sub-pamilya nga gipahayag sa adipose tissues (puti ug brown) (Tunaru et al., 2003), ug sa immune cells (Ahmed et al., 2009). Ang OHB mao lamang ang nailhan nga endogenous ligand sa GPR109A receptor (EC50 ~ 770 �M) nga gi-activate sa d-?OHB, l-?OHB, ug butyrate, apan dili AcAc (Taggart et al., 2005). Ang taas nga lebel sa konsentrasyon alang sa pagpaaktibo sa GPR109A nakab-ot pinaagi sa pagsunod sa usa ka ketogenic diet, kagutom, o sa panahon sa ketoacidosis, nga nagdala sa pagdili sa lipolysis sa adipose tissue. Ang anti-lipolytic nga epekto sa GPR109A nagpadayon pinaagi sa pagpugong sa adenylyl cyclase ug pagkunhod sa cAMP, pagpugong sa sensitibo nga hormone nga triglyceride lipase (Ahmed et al., 2009; Tunaru et al., 2003). Naghimo kini usa ka negatibo nga feedback loop diin ang ketosis nagbutang usa ka modulatory brake sa ketogenesis pinaagi sa pagkunhod sa pagpagawas sa mga non-esterified fatty acid gikan sa adipocytes (Ahmed et al., 2009; Taggart et al., 2005), usa ka epekto nga mahimong mabalanse sa ang simpatiya nga drive nga nagpukaw sa lipolysis. Ang Niacin (bitamina B3, nicotinic acid) usa ka lig-on (EC50 ~ 0.1 �M) ligand para sa GRP109A, epektibong gigamit sulod sa mga dekada alang sa dyslipidemias (Benyo et al., 2005; Benyo et al., 2006; Fabbrini et al., 2010a. Lukasova et al., 2011; Tunaru et al., 2003). Samtang ang niacin nagpalambo sa reverse cholesterol transport sa macrophage ug nagpamenos sa atherosclerotic lesions (Lukasova et al., 2011), ang mga epekto sa ?OHB sa atherosclerotic lesions nagpabilin nga wala mahibal-an. Bisan tuod ang GPR109A receptor adunay mga papel sa pagpanalipod, ug ang makaiikag nga mga koneksyon anaa tali sa ketogenic diet nga paggamit sa stroke ug neurodegenerative nga mga sakit (Fu et al., 2015; Rahman et al., 2014), usa ka protective nga papel sa ?OHB pinaagi sa GPR109A wala gipakita sa vivo .

Sa katapusan, ang ?OHB mahimong makaimpluwensya sa gana ug pagkabusog. Ang usa ka meta-analysis sa mga pagtuon nga nagsukod sa mga epekto sa ketogenic ug ubos kaayo nga mga diyeta sa enerhiya nakahinapos nga ang mga partisipante nga nag-usik niini nga mga diyeta nagpakita sa mas taas nga pagkabusog, kon itandi sa pagkontrol sa mga diyeta (Gibson et al., 2015). Bisan pa, ang usa ka katuohan nga katin-awan alang sa kini nga epekto mao ang dugang nga metaboliko o hormonal nga mga elemento nga mahimo’g magbag-o sa gana. Pananglitan, ang mga ilaga nga gipadayon sa usa ka rodent ketogenic nga pagkaon nagpakita sa dugang nga paggasto sa enerhiya kumpara sa chow control-fed nga mga ilaga, bisan pa sa susama nga caloric intake, ug ang circulating leptin o mga gene sa peptides nga nag-regulate sa feeding behavior wala mausab (Kennedy et al., 2007). Lakip sa gisugyot nga mga mekanismo nga nagsugyot sa pagpugong sa gana sa ?OHB naglakip sa signal ug oksihenasyon (Laeger et al., 2010). Ang espesipikong pagtangtang sa hepatocyte sa circadian rhythm gene (Per2) �ug chromatin immunoprecipitation nga mga pagtuon nagpadayag nga ang PER2 direkta nga nagpalihok sa Cpt1a gene, ug dili direkta nga nag-regulate sa Hmgcs2, nga nagdala sa pagkadaot sa ketosis sa Per2 knockout nga mga ilaga (Chavan et al., 2016). Kini nga mga ilaga nagpakita sa dili maayo nga pagpaabut sa pagkaon, nga partially gipahiuli pinaagi sa systemic ?OHB nga administrasyon. Ang umaabot nga mga pagtuon gikinahanglan aron makumpirma ang sentral nga sistema sa nerbiyos ingon usa ka direkta nga target sa ?OHB, ug kung gikinahanglan ang oksihenasyon sa ketone alang sa naobserbahan nga mga epekto, o kung adunay laing mekanismo sa pagsenyas nga nalangkit. Ang uban nga mga imbestigador naghangyo sa posibilidad sa lokal nga astrocyte-derived ketogenesis sulod sa ventromedial hypothalamus isip regulator sa pag-inom sa pagkaon, apan kini nga mga pasiuna nga obserbasyon makabenepisyo usab gikan sa genetic ug flux-based assessments (Le Foll et al., 2014). Ang relasyon tali sa ketosis ug kakulang sa sustansya nagpabilin nga interes tungod kay ang kagutom ug pagkabusog importante nga mga elemento sa napakyas nga mga pagsulay sa pagkawala sa timbang.

Paghiusa sa Ketone Body Metabolism, Post-Translational Modification, ug Cell Physiology

Ang mga lawas sa ketone nakatampo sa mga compartmentalized pool sa acetyl-CoA, usa ka yawe nga intermediate nga nagpakita sa mga prominenteng papel sa cellular metabolism (Pietrocola et al., 2015). Usa ka tahas sa acetyl-CoA mao ang pagsilbi nga substrate alang sa acetylation, usa ka enzymatically-catalyzed histone covalent modification (Choudhary et al., 2014; Dutta et al., 2016; Fan et al., 2015; Menzies et al., 2016. ). Daghang gidaghanon sa mga dynamically acetylated mitochondrial proteins, nga kadaghanan niini mahimong mahitabo pinaagi sa non-enzymatic nga mga mekanismo, mitumaw usab gikan sa computational proteomics nga mga pagtuon (Dittenhafer-Reed et al., 2015; Hebert et al., 2013; Rardin et al., 2013. ; Shimazu et al., 2010). Ang lysine deacetylases naggamit ug zinc cofactor (eg, nucleocytosolic HDACs) o NAD+ isip co-substrate (sirtuins, SIRTs) (Choudhary et al., 2014; Menzies et al., 2016). Ang acetylproteome nagsilbing sensor ug effector sa kinatibuk-ang cellular acetyl-CoA pool, tungod kay ang physiological ug genetic manipulations matag usa moresulta sa non-enzymatic global variations sa acetylation (Weinert et al., 2014). Ingon nga ang mga intracellular metabolites nagsilbi nga modulators sa lysine residue acetylation, importante nga tagdon ang papel sa mga lawas sa ketone, kansang kadagaya hilabihan ka dinamiko.

Ang OHB usa ka epigenetic modifier pinaagi sa labing menos duha ka mekanismo. Ang pagtaas sa lebel sa ?OHB nga gipahinabo sa pagpuasa, pagdili sa kaloriya, direkta nga pagdumala o dugay nga ehersisyo naghagit sa pagdili sa HDAC o pagpaaktibo sa histone acetyltransferase (Marosi et al., 2016; Sleiman et al., 2016) o sa oxidative stress (Shimazu et al., 2013) . Ang pagdili sa OHB sa HDAC3 mahimong mag-regulate sa bag-ong natawo nga metabolic physiology (Rando et al., 2016). Independently, ?OHB sa iyang kaugalingon direkta modifies histone lysine residues (Xie et al., 2016). Ang dugay nga pagpuasa, o steptozotocin-induced diabetic ketoacidosis nagdugang histone ?-hydroxybutyrylation. Bisan tuod ang gidaghanon sa lysine ?-hydroxybutyrylation ug acetylation sites kay ikatandi, ang stoichiometrically mas dako nga histone ?-hydroxybutyrylation kay sa acetylation naobserbahan. Ang lahi nga mga gene naapektuhan sa histone lysine ?-hydroxybutyrylation, batok sa acetylation o methylation, nga nagsugyot og lahi nga mga cellular function. Kung ang ?-hydroxybutyrylation kay spontaneous o enzymatic wala mahibal-an, apan nagpalapad sa lain-laing mga mekanismo pinaagi sa mga lawas sa ketone nga dinamikong nakaimpluwensya sa transkripsyon.

Ang importante nga cell reprogramming nga mga panghitabo sa panahon sa caloric restriction ug nutrient deprivation mahimong gipataliwad-an sa SIRT3- ug SIRT5-dependent mitochondrial deacetylation ug desuccinylation, matag usa, nga nag-regulate sa ketogenic ug ketolytic nga mga protina sa post-translational nga lebel sa atay ug extrahepatic nga mga tisyu (Dittenhafer-Reed et al. 2015; Hebert et al., 2013; Rardin et al., 2013; Shimazu et al., 2010). Bisan kung ang stoichiometric nga pagtandi sa gi-okupar nga mga site dili kinahanglan nga direktang mag-link sa mga pagbag-o sa metabolic flux, ang mitochondrial acetylation dinamiko ug mahimo nga gimaneho sa konsentrasyon sa acetyl-CoA o mitochondrial pH, kaysa enzymatic acetyltransferases (Wagner ug Payne, 2013). Nga ang SIRT3 ug SIRT5 modulate sa mga kalihokan sa ketone body metabolizing enzymes naghagit sa pangutana sa reciprocal nga papel sa mga ketones sa pag-sculpting sa acetylproteome, succinylproteome, ug uban pang dinamikong cellular target. Sa tinuud, ingon nga ang mga pagbag-o sa ketogenesis nagpakita sa mga konsentrasyon sa NAD +, ang produksiyon ug kadagaya sa ketone mahimong makontrol ang kalihokan sa sirtuin, sa ingon makaimpluwensya sa kinatibuk-ang acetyl-CoA / succinyl-CoA pool, ang acylproteome, ug sa ingon mitochondrial ug cell physiology. ?-hydroxybutyrylation sa enzyme lysine residues mahimong makadugang sa laing layer sa cellular reprogramming. Sa extrahepatic nga mga tisyu, ang oksihenasyon sa lawas sa ketone mahimong makapukaw sa susama nga mga pagbag-o sa homeostasis sa selula. Samtang ang compartmentation sa acetyl-CoA pools kaayo nga gi-regulate ug nag-coordinate sa usa ka halapad nga spectrum sa mga pagbag-o sa cellular, ang abilidad sa mga ketone nga lawas sa direktang paghulma sa duha nga mitochondrial ug cytoplasmic acetyl-CoA nga mga konsentrasyon nagkinahanglan og elucidation (Chen et al., 2012; Corbet et al., 2016; Pougovkina et al., 2014; Schwer et al., 2009; Wellen ug Thompson, 2012). Tungod kay ang mga konsentrasyon sa acetyl-CoA hugot nga gi-regulate, ug ang acetyl-CoA dili impermeant sa lamad, hinungdanon nga tagdon ang mga mekanismo sa drayber nga nag-coordinate sa acetyl-CoA homeostasis, lakip ang mga rate sa produksiyon ug terminal nga oksihenasyon sa siklo sa TCA, pagkakabig sa mga lawas sa ketone, mitochondrial. efflux pinaagi sa carnitine acetyltransferase (CrAT), o acetyl-CoA export ngadto sa cytosol human sa pagkakabig ngadto sa citrate ug pagpagawas sa ATP citrate lyase (ACLY). Ang mahinungdanong tahas niining ulahing mga mekanismo sa cell acetylproteome ug homeostasis nanginahanglan ug katugbang nga pagsabot sa mga tahas sa ketogenesis ug ketone oxidation (Das et al., 2015; McDonnell et al., 2016; Moussaieff et al., 2015; Overmyer et al., 2015; Seiler et al., 2014; Seiler et al., 2015; Wellen et al., 2009; Wellen ug Thompson, 2012). Ang mga convergent nga teknolohiya sa metabolomics ug acylproteomics sa setting sa genetically manipulated nga mga modelo gikinahanglan aron matino ang mga target ug resulta.

Anti- ug Pro-Inflammatory nga mga Tubag sa mga Lawas nga Ketone

Ang mga lawas sa ketosis ug ketone nag-modulate sa paghubag ug pag-obra sa immune cell, apan gisugyot ang lainlain ug bisan ang dili managsama nga mga mekanismo. Ang dugay nga kakulang sa sustansya makapamenos sa panghubag (Youm et al., 2015), apan ang chronic ketosis sa type 1 nga diabetes usa ka pro-inflammatory state (Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie ug Jain, 2015; Kurepa et al., 2012. ). Ang mga papel sa pagsenyas nga gibase sa mekanismo alang sa ?OHB sa panghubag mitumaw tungod kay daghang mga selula sa immune system, lakip ang mga macrophage o monocytes, abunda nga nagpahayag sa GPR109A. Samtang ang ?OHB adunay usa ka kasagaran nga anti-inflammatory nga tubag (Fu et al., 2014; Gambhir et al., 2012; Rahman et al., 2014; Youm et al., 2015), taas nga konsentrasyon sa mga lawas sa ketone, ilabi na ang AcAc, mahimong hinungdan sa usa ka pro-inflammatory nga tubag (Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie ug Jain, 2015; Kurepa et al., 2012).

Ang mga anti-inflammatory nga papel sa GPR109A ligand sa atherosclerosis, sobra nga katambok, sakit sa panghubag sa bituka, sakit sa neurological, ug kanser gisusi (Graff et al., 2016). Ang ekspresyon sa GPR109A gipadako sa mga selula sa RPE sa mga modelo sa diabetes, mga pasyente sa diabetes sa tawo (Gambhir et al., 2012), ug sa microglia sa panahon sa neurodegeneration (Fu et al., 2014). Ang mga epekto sa anti-inflammatory sa ?OHB gipalambo sa GPR109A nga sobra nga pagpahayag sa mga selula sa RPE, ug giwagtang sa pharmacological inhibition o genetic knockout sa GPR109A (Gambhir et al., 2012). ?OHB ug exogenous nicotinic acid (Taggart et al., 2005), parehong naghatag og anti-inflammatory effect sa TNF? o LPS-induced inflammation pinaagi sa pagkunhod sa lebel sa pro-inflammatory proteins (iNOS, COX-2), o secreted cytokines (TNF?, IL-1?, IL-6, CCL2/MCP-1), sa bahin pinaagi sa pagpugong sa NF -?B translokasyon (Fu et al., 2014; Gambhir et al., 2012). ?OHB mikunhod ER stress ug ang NLRP3 inflammasome, pagpaaktibo sa antioxidative stress tubag (Bae et al., 2016; Youm et al., 2015). Bisan pa, sa neurodegenerative nga panghubag, ang GPR109A-dependent ?OHB-mediated nga proteksyon wala maglakip sa makapahubag nga mga tigpataliwala sama sa MAPK pathway signaling (pananglitan, ERK, JNK, p38) (Fu et al., 2014), apan mahimong magkinahanglan sa COX-1 nga nagsalig sa PGD2 produksyon (Rahman et al., 2014). Makapaikag nga ang macrophage GPR109A gikinahanglan nga adunay neuroprotective effect sa usa ka ischemic stroke model (Rahman et al., 2014), apan ang abilidad sa ?OHB sa pagpugong sa NLRP3 inflammasome sa bone marrow nga nakuha nga macrophage mao ang GPR109A independente (Youm et al. ., 2015). Bisan tuod ang kadaghanan sa mga pagtuon nagsumpay sa ?OHB sa anti-inflammatory effects, ?OHB mahimong pro-inflammatory ug makadugang sa mga marker sa lipid peroxidation sa calf hepatocytes (Shi et al., 2014). Ang anti- versus pro-inflammatory nga mga epekto sa ?OHB mahimong magdepende sa tipo sa selula, ?konsentrasyon sa OHB, gidugayon sa pagkaladlad, ug ang presensya o pagkawala sa mga co-modulators.

Dili sama sa ?OHB, ang AcAc mahimong magpalihok sa pro-inflammatory signaling. Ang taas nga AcAc, labi na sa taas nga konsentrasyon sa glucose, nagpakusog sa kadaot sa endothelial cell pinaagi sa usa ka mekanismo nga nagsalig sa NADPH oxidase / oxidative stress (Kanikarla-Marie ug Jain, 2015). Ang taas nga konsentrasyon sa AcAc sa umbilical cord sa mga inahan nga adunay diabetes adunay kalabotan sa mas taas nga rate sa oksihenasyon sa protina ug konsentrasyon sa MCP-1 (Kurepa et al., 2012). Ang taas nga AcAc sa mga pasyente nga adunay diabetes adunay kalabotan sa TNF? ekspresyon (Jain et al., 2002), ug AcAc, apan dili ?OHB, induced TNF?, MCP-1 expression, ROS accumulation, ug pagkunhod sa cAMP level sa U937 human monocyte cells (Jain et al., 2002; Kurepa et al. ., 2012).

Ang ketone body dependent signaling phenomena kanunay nga ma-trigger lamang sa taas nga ketone body concentrations (> 5 mM), ug sa kaso sa daghang mga pagtuon nga nag-link sa mga ketone ngadto sa pro- o anti-inflammatory nga mga epekto, pinaagi sa dili klaro nga mga mekanismo. Dugang pa, tungod sa nagkasumpaki nga mga epekto sa ?OHB versus AcAc sa panghubag, ug ang abilidad sa AcAc/?OHB ratio sa pag-impluwensya sa mitochondrial redox nga potensyal, ang labing maayo nga mga eksperimento nga nag-assess sa mga papel sa ketone nga mga lawas sa cellular phenotypes itandi ang mga epekto sa AcAc ug ? OHB sa lain-laing mga ratios, ug sa lain-laing mga cumulative konsentrasyon [eg, (Saito et al., 2016)]. Sa kataposan, ang AcAc mahimong mapalit sa komersyo lamang ingong lithium salt o ingong ethyl ester nga nagkinahanglan ug base hydrolysis sa dili pa gamiton. Ang Lithium cation independente nga nag-aghat sa mga signal transduction cascades (Manji et al., 1995), ug ang AcAc anion labile. Sa katapusan, ang mga pagtuon gamit ang racemic d/l-?OHB mahimong malibog, tungod kay ang d-?OHB stereoisomer lang ang mahimong oxidized sa AcAc, apan d-?OHB ug l-?OHB ang matag signal pinaagi sa GPR109A, makapugong sa NLRP3 inflammasome, ug nagsilbing lipogenic substrates.

Mga Lawas sa Ketone, Oxidative Stress, ug Neuroprotection

Ang oxidative stress kasagaran gihubit ingon usa ka estado diin ang ROS gipresentar nga sobra, tungod sa sobra nga produksiyon ug / o pagkadaot sa pagtangtang. Ang antioxidant ug oxidative stress mitigating nga mga papel sa mga lawas sa ketone kaylap nga gihulagway sa in vitro ug in vivo, ilabi na sa konteksto sa neuroprotection. Tungod kay ang kadaghanan sa mga neuron dili epektibo nga makamugna og high-energy phosphates gikan sa fatty acids—apan nag-oxidize sa mga lawas sa ketone kung kulang ang mga carbohydrates, ang mga neuroprotective nga epekto sa mga lawas sa ketone labi ka hinungdanon (Cahill GF Jr, 2006; Edmond et al., 1987; Yang ug uban pa, 1987). Sa oxidative stress models, ang BDH1 induction ug SCOT suppression nagsugyot nga ang metabolismo sa ketone nga lawas mahimong i-reprogram aron mapadayon ang lainlain nga signal sa cell, potensyal nga redox, o mga kinahanglanon sa metaboliko (Nagao et al., 2016; Tieu et al., 2003).

Ang mga lawas sa ketone nagpamenos sa mga grado sa kadaot sa selula, kadaot, kamatayon ug ubos nga apoptosis sa mga neuron ug cardiomyocytes (Haces et al., 2008; Maalouf et al., 2007; Nagao et al., 2016; Tieu et al., 2003). Ang gisangpit nga mga mekanismo managlahi ug dili kanunay nga linear nga may kalabutan sa konsentrasyon. Ubos nga millimolar nga konsentrasyon sa (d o l)-?OHB scavenge ROS (hydroxyl anion), samtang ang AcAc nag-scavenges sa daghang mga ROS species, apan sa mga konsentrasyon lamang nga molapas sa physiological range (IC50 20-67 mM) (Haces et al., 2008) . Sa kasukwahi, ang usa ka mapuslanon nga impluwensya sa redox nga potensyal sa transport chain sa elektron usa ka mekanismo nga sagad nga nalambigit sa d-?OHB. Samtang ang tanan nga tulo ka mga lawas sa ketone (d / l-?OHB ug AcAc) nakunhuran ang pagkamatay sa neuronal cell ug ang pagtipon sa ROS nga gipahinabo sa pagdili sa kemikal sa glycolysis, ang d-?OHB ug AcAc lamang ang nakapugong sa pagkunhod sa neuronal ATP. Sa kasukwahi, sa usa ka hypoglycemic sa vivo nga modelo, (d o l) -?OHB, apan dili AcAc makapugong sa hippocampal lipid peroxidation (Haces et al., 2008; Maalouf et al., 2007; Marosi et al., 2016; Murphy, 2009 Tieu et al., 2003). Sa vivo nga mga pagtuon sa mga ilaga nga gipakaon sa ketogenic diet (87% kcal fat ug 13% nga protina) nagpakita sa neuroanatomical variation sa antioxidant capacity (Ziegler et al., 2003), diin ang labing lawom nga mga kausaban naobserbahan sa hippocampus, nga adunay pagtaas sa glutathione peroxidase ug total antioxidant nga kapasidad.

Ketogenic diet, ketone esters (tan-awa usab ang Therapeutic nga paggamit sa ketogenic diet ug exogenous ketone nga mga lawas), o ?OHB nga administrasyon naggamit sa neuroprotection sa mga modelo sa ischemic stroke (Rahman et al., 2014); Parkinson's disease (Tieu et al., 2003); central nervous system oxygen toxicity seizure (D'Agostino et al., 2013); epileptic spasms (Yum et al., 2015); mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis ug stroke-like (MELAS) episodes syndrome (Frey et al., 2016) ug Alzheimer's disease (Cunnane ug Crawford, 2003; Yin et al., 2016). Sa kasukwahi, ang usa ka bag-o nga taho nagpakita sa histopathological nga ebidensya sa neurodegenerative nga pag-uswag pinaagi sa usa ka ketogenic diet sa usa ka transgenic mouse nga modelo sa abnormal nga mitochondrial DNA repair, bisan pa sa pagtaas sa mitochondrial biogenesis ug antioxidant signatures (Lauritzen et al., 2016). Ang ubang nagkasumpaki nga mga taho nagsugyot nga ang pagkaladlad sa taas nga konsentrasyon sa lawas sa ketone nagpahinabog oxidative stress. Ang taas nga ?OHB o AcAc nga dosis nag-aghat sa pagtago sa nitric oxide, lipid peroxidation, pagkunhod sa pagpahayag sa SOD, glutathione peroxidase ug catalase sa calf hepatocytes, samtang sa hepatocytes sa ilaga ang MAPK pathway induction gipasangil sa AcAc apan dili ?OHB (Abdelmegeed et al., 2004. ; Shi et al., 2014; Shi et al., 2016).

Gihiusa, kadaghanan sa mga taho nag-link sa ?OHB ngadto sa attenuation sa oxidative stress, tungod kay ang administrasyon niini nagpugong sa produksiyon sa ROS/superoxide, nagpugong sa lipid peroxidation ug protina nga oksihenasyon, nagdugang sa lebel sa antioxidant nga protina, ug nagpalambo sa mitochondrial respiration ug ATP production (Abdelmegeed et al., 2004; Haces et al., 2008; Jain et al., 1998; Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie ug Jain, 2015; Maalouf et al., 2007; Maalouf ug Rho, 2008; Marosi et al., 2016; Tieu et al., 2003; Yin et al., 2016; Ziegler et al., 2003). Samtang ang AcAc mas direkta nga nakig-alayon kay sa ?OHB nga adunay induction sa oxidative stress, kini nga mga epekto dili kanunay dali nga maputol gikan sa umaabot nga pro-inflammatory nga mga tubag (Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie ug Jain, 2015; Kanikarla-Marie ug Jain, 2016). Dugang pa, importante nga hunahunaon nga ang dayag nga antioxidative nga benepisyo nga gihatag sa pleiotropic ketogenic diets mahimong dili mabalhin sa mga ketone nga lawas mismo, ug ang neuroprotection nga gihatag sa ketone nga mga lawas mahimong dili hingpit nga tungod sa oxidative stress. Pananglitan sa panahon sa glucose deprivation, sa usa ka modelo sa glucose deprivation sa cortical neurons, ?OHB stimulated autophagic flux ug gipugngan ang autophagosome accumulation, nga nalangkit sa pagkunhod sa neuronal kamatayon (Camberos-Luna et al., 2016). d-?OHB induces usab ang canonical antioxidant protina FOXO3a, SOD, MnSOD, ug catalase, prospectively pinaagi sa HDAC pagdili (Nagao et al., 2016; Shimazu et al., 2013).

Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) ug Ketone Body Metabolism

Ang NAFLD nga may kalabotan sa hilabihang katambok ug ang dili alkoholikong steatohepatitis (NASH) mao ang kasagarang mga hinungdan sa sakit sa atay sa mga nasod sa Kasadpan (Rinella ug Sanyal, 2016), ug ang pagkapakyas sa atay nga gipahinabo sa NASH mao ang usa sa kasagarang mga hinungdan sa pagbalhin sa atay. Samtang ang sobra nga pagtipig sa triacylglycerols sa mga hepatocytes> 5% sa gibug-aton sa atay (NAFL) lamang dili hinungdan sa degenerative function sa atay, ang pag-uswag sa NAFLD sa mga tawo adunay kalabotan sa systemic nga resistensya sa insulin ug dugang nga peligro sa type 2 diabetes, ug mahimong makatampo sa pathogenesis sa cardiovascular disease ug chronic kidney disease (Fabbrini et al., 2009; Targher et al., 2010; Targher ug Byrne, 2013). Ang mga pathogenic nga mekanismo sa NAFLD ug NASH dili kompleto nga masabtan apan naglakip sa mga abnormalidad sa metabolismo sa hepatocyte, hepatocyte autophagy ug endoplasmic reticulum stress, hepatic immune cell function, adipose tissue inflammation, ug systemic inflammatory mediators (Fabbrini et al., 2009; Masuoka ug Chalasani, 2013). Targher et al., 2010; Yang et al., 2010). Ang mga pagbag-o sa metabolismo sa carbohydrate, lipid, ug amino acid mahitabo ug makatampo sa hilabihang katambok, diabetes, ug NAFLD sa mga tawo ug sa modelo nga mga organismo [gisusi sa (Farese et al., 2012; Lin ug Accili, 2011; Newgard, 2012; Samuel ug Shulman, 2012; Sun ug Lazar, 2013). Samtang ang mga abnormalidad sa hepatocyte sa cytoplasmic lipid metabolismo kasagarang naobserbahan sa NAFLD (Fabbrini et al., 2010b), ang papel sa mitochondrial metabolism, nga nagdumala sa oxidative disposal sa mga tambok dili kaayo klaro sa NAFLD pathogenesis. Ang mga abnormalidad sa metabolismo sa mitochondrial mahitabo ug makatampo sa NAFLD / NASH pathogenesis (Hyotylainen et al., 2016; Serviddio et al., 2011; Serviddio et al., 2008; Wei et al., 2008). Adunay kinatibuk-an (Felig et al., 1974; Iozzo et al., 2010; Koliaki et al., 2015; Satapati et al., 2015; Satapati et al., 2012; Sunny et al., 2011) apan dili uniporme ( Koliaki ug Roden, 2013; Perry et al., 2016; Rector et al., 2010) consensus nga, sa wala pa ang pagpalambo sa bona fide NASH, hepatic mitochondrial oxidation, ug sa partikular nga fat oxidation, gipadako sa hilabihang katambok, systemic insulin resistance , ug NAFLD. Lagmit nga samtang nag-uswag ang NAFLD, ang oxidative capacity heterogenity, bisan sa tagsa-tagsa nga mitochondria, mitungha, ug sa katapusan ang oxidative function mahimong madaot (Koliaki et al., 2015; Rector et al., 2010; Satapati et al., 2008; Satapati et al. ., 2012).

Ang ketogenesis kanunay nga gigamit ingon usa ka proxy alang sa hepatic fat oxidation. Ang mga pagkadaot sa ketogenesis mitungha samtang ang NAFLD nag-uswag sa mga modelo sa hayop, ug lagmit sa mga tawo. Pinaagi sa dili kompleto nga gihubit nga mga mekanismo, ang hyperinsulinemia nagpugong sa ketogenesis, nga posibleng makatampo sa hypoketonemia kon itandi sa lean controls (Bergman et al., 2007; Bickerton et al., 2008; Satapati et al., 2012; Soeters et al., 2009; Sunny et al. , 2011; Vice et al., 2005). Bisan pa, ang abilidad sa pagpalibot sa mga konsentrasyon sa lawas sa ketone aron matagna ang NAFLD kontrobersyal (Mnnist et al., 2015; Sanyal et al., 2001). Ang lig-on nga quantitative magnetic resonance spectroscopic nga mga pamaagi sa mga modelo sa hayop nagpadayag sa pagtaas sa ketone turnover rate nga adunay kasarangan nga resistensya sa insulin, apan ang pagkunhod sa mga rate makita sa mas grabe nga resistensya sa insulin (Satapati et al., 2012; Sunny et al., 2010). Sa tambok nga mga tawo nga adunay tambok nga atay, ang ketogenic rate kay normal (Bickerton et al., 2008; Sunny et al., 2011), ug busa, ang mga rate sa ketogenesis mikunhod kalabot sa dugang nga fatty acid load sulod sa mga hepatocytes. Tungod niini, ang ?-oxidation-derived acetyl-CoA mahimong idirekta sa terminal oxidation sa TCA cycle, pagdugang sa terminal oxidation, phosphoenolpyruvate-driven gluconeogenesis pinaagi sa anaplerosis/cataplerosis, ug oxidative stress. Ang Acetyl-CoA mahimo usab nga moagi sa eksport gikan sa mitochondria isip citrate, usa ka precursor substrate alang sa lipogenesis (Fig. 4) (Satapati et al., 2015; Satapati et al., 2012; Solinas et al., 2015). Samtang ang ketogenesis mahimong dili kaayo responsive sa insulin o pagpuasa nga adunay dugay nga katambok (Satapati et al., 2012), ang nagpahiping mga mekanismo ug ang mga sangputanan sa ubos niini nagpabilin nga dili kompleto nga nasabtan. Ang bag-o nga ebidensya nagpakita nga ang mTORC1 nagpugong sa ketogenesis sa paagi nga mahimong ubos sa agos sa insulin signaling (Kucejova et al., 2016), nga nahiuyon sa mga obserbasyon nga ang mTORC1 nagpugong sa PPAR?-mediated Hmgcs2 induction (Sengupta et al., 2010) ( tan-awa usab ang Regulasyon sa HMGCS2 ug SCOT/OXCT1).

Ang pasiuna nga mga obserbasyon gikan sa among grupo nagsugyot sa dili maayo nga mga sangputanan sa hepatic sa kakulang sa ketogenic (Cotter et al., 2014). Aron sulayan ang pangagpas nga nakadaot sa ketogenesis, bisan sa carbohydrate-replete ug sa ingon �non-ketogenic� nga mga estado, nakatampo sa abnormal nga metabolismo sa glucose ug naghagit sa steatohepatitis, nakamugna kami og modelo sa mouse sa gimarkahan nga ketogenic insufficiency pinaagi sa pagdumala sa antisense oligonucleotides (ASO) nga gitumong sa Hmgcs2. Ang pagkawala sa HMGCS2 sa standard nga low-fat chow-fed adult nga mga ilaga hinungdan sa malumo nga hyperglycemia ug dako nga pagtaas sa produksiyon sa gatusan ka hepatic metabolites, usa ka suite nga kusganong nagsugyot sa pagpaaktibo sa lipogenesis. Ang pagpakaon sa taas nga tambok nga pagkaon sa mga ilaga nga adunay dili igo nga ketogenesis miresulta sa daghang kadaot sa hepatocyte ug panghubag. Kini nga mga nahibal-an nagsuporta sa sentral nga mga pangagpas nga (i) ang ketogenesis dili usa ka passive overflow nga agianan kondili usa ka dinamikong node sa hepatic ug integrated physiological homeostasis, ug (ii) maalamon nga ketogenic augmentation aron mapagaan ang NAFLD / NASH ug ang disordered hepatic glucose metabolismo takus sa eksplorasyon .

Sa unsang paagi ang pagkadaot sa ketogenesis makatampo sa kadaot sa atay ug giusab ang homeostasis sa glucose? Ang una nga konsiderasyon mao kung ang hinungdan mao ang kakulangan sa ketogenic flux, o mga ketone mismo. Ang usa ka bag-o nga taho nagsugyot nga ang mga lawas sa ketone mahimo’g makunhuran ang kadaot sa hepatic nga gipahinabo sa stress sa oxidative agig tubag sa n-3 polyunsaturated fatty acid (Pawlak et al., 2015). Hinumdomi nga tungod sa kakulang sa pagpahayag sa SCOT sa mga hepatocytes, ang mga lawas sa ketone dili ma-oxidized, apan makatampo sila sa lipogenesis, ug mag-alagad sa lainlaing mga papel sa pagsenyas nga independente sa ilang oksihenasyon (tan-awa usab ang Non-oxidative metabolic fates sa mga ketone nga lawas ug ?OHB isip usa ka tigpataliwala sa senyales). Posible usab nga ang mga lawas sa ketone nga nakuha sa hepatocyte mahimong magsilbi nga signal ug / o metabolite alang sa mga silingan nga tipo sa selula sulod sa hepatic acinus, lakip ang mga stellate cells ug Kupffer cell macrophage. Samtang ang limitado nga literatura nga magamit nagsugyot nga ang mga macrophage dili makahimo sa pag-oxidize sa mga lawas sa ketone, kini gisukod lamang gamit ang klasikal nga mga pamaagi, ug sa peritoneal macrophage lamang (Newsholme et al., 1986; Newsholme et al., 1987), nga nagpakita nga ang usa ka re- Ang pagtasa angayan nga gihatag sa daghang ekspresyon sa SCOT sa mga macrophage nga nakuha sa utok sa bukog (Youm et al., 2015).

Ang hepatocyte ketogenic flux mahimo usab nga cytoprotective. Samtang ang mga mekanismo sa salutary dili magdepende sa ketogenesis per se, ang ubos nga carbohydrate ketogenic diets nalangkit sa amelioration sa NAFLD (Browning et al., 2011; Foster et al., 2010; Kani et al., 2014; Schugar ug Crawford, 2012) . Ang among mga obserbasyon nagpakita nga ang hepatocyte ketogenesis mahimong mag-feedback ug mag-regulate sa TCA cycle flux, anaplerotic flux, phosphoenolpyruvate-derived gluconeogenesis (Cotter et al., 2014), ug bisan glycogen turnover. Ang pagkadaot sa ketogenic nagmando sa acetyl-CoA aron madugangan ang TCA flux, nga sa atay nalambigit sa dugang nga kadaot nga gipataliwala sa ROS (Satapati et al., 2015; Satapati et al., 2012); nagpugos sa pagbalhin sa carbon ngadto sa de novo synthesized lipid species nga mahimong mapamatud-an nga cytotoxic; ug gipugngan ang NADH re-oxidation sa NAD + (Cotter et al., 2014) (Fig. 4). Sa tingub, ang umaabot nga mga eksperimento gikinahanglan aron matubag ang mga mekanismo diin ang paryente nga kakulang sa ketogenic mahimong maladaptive, makatampo sa hyperglycemia, makapukaw sa steatohepatitis, ug kung kini nga mga mekanismo operant sa NAFLD / NASH sa tawo. Ingon nga ang ebidensya sa epidemiological nagsugyot sa ningdaot nga ketogenesis sa panahon sa pag-uswag sa steatohepatitis (Embade et al., 2016; Marinou et al., 2011; M�nnist� et al., 2015; Pramfalk et al., 2015; Safaei et al., 2016). Ang mga terapiya nga nagdugang sa hepatic ketogenesis mahimong mapamatud-an nga makapaayo (Degirolamo et al., 2016; Honda et al., 2016).

Mga Lawas sa Ketone ug Pagkapakyas sa Kasingkasing (HF)

Uban sa usa ka metabolic rate nga milapas sa 400 kcal/kg/adlaw, ug usa ka turnover sa 6-35 kg ATP/adlaw, ang kasingkasing mao ang organ nga adunay pinakataas nga paggasto sa enerhiya ug panginahanglan sa oxidative (Ashrafian et al., 2007; Wang et al., 2010b). Ang kadaghanan sa pagbalhin sa enerhiya sa myocardial nagpuyo sa sulod sa mitochondria, ug 70% niini nga suplay naggikan sa FAO. Ang kasingkasing kay omnivorous ug flexible ubos sa normal nga mga kondisyon, apan ang pathologically remodeling heart (pananglitan, tungod sa hypertension o myocardial infarction) ug ang diabetic nga kasingkasing matag usa mahimong metabolically inflexible (Balasse ug Fery, 1989; BING, 1954; Fukao et al., 2004. ; Lopaschuk et al., 2010; Taegtmeyer et al., 1980; Taegtmeyer et al., 2002; Young et al., 2002). Sa tinuud, ang genetically programmed abnormalities sa cardiac fuel metabolism sa mga modelo sa mouse naghagit sa cardiomyopathy (Carley et al., 2014; Neubauer, 2007). Ubos sa mga kondisyon sa pisyolohikal nga normal nga mga kasingkasing nag-oxidize sa mga lawas sa ketone nga katimbang sa ilang paghatud, sa gasto sa fatty acid ug glucose oxidation, ug ang myocardium mao ang pinakataas nga ketone body consumer kada unit mass (BING, 1954; Crawford et al., 2009; GARLAND et al. ., 1962; Hasselbaink et al., 2003; Jeffrey et al., 1995; Pelletier et al., 2007; Tardif et al., 2001; Yan et al., 2009). Kung itandi sa oksihenasyon sa fatty acid, ang mga lawas sa ketone labi ka kusog nga episyente, nga naghatag daghang kusog nga magamit alang sa synthesis sa ATP matag molekula sa oxygen nga gipuhunan (P / O ratio) (Kashiwaya et al., 2010; Sato et al., 1995; Veech, 2004) . Ang oksihenasyon sa lawas sa Ketone makahatag usab ug potensyal nga mas taas nga enerhiya kay sa FAO, nga nagtago sa ubiquinone nga na-oxidized, nga nagpataas sa redox span sa electron transport chain ug naghimo sa dugang nga enerhiya nga magamit aron ma-synthetize ang ATP (Sato et al., 1995; Veech, 2004). Ang oksihenasyon sa mga lawas sa ketone mahimo usab nga makapugong sa produksiyon sa ROS, ug sa ingon ang stress sa oxidative (Veech, 2004).

Ang pasiuna nga interbensyon ug obserbasyonal nga mga pagtuon nagpakita sa usa ka potensyal nga salutary nga papel sa mga lawas sa ketone sa kasingkasing. Sa konteksto sa eksperimento nga ischemia / reperfusion injury, ang mga lawas sa ketone naghatag ug potensyal nga mga epekto sa cardioprotective (Al-Zaid et al., 2007; Wang et al., 2008), posible tungod sa pagdugang sa mitochondrial abundance sa kasingkasing o up-regulation sa mahinungdanon nga oxidative phosphorylation mga tigpataliwala (Snorek et al., 2012; Zou et al., 2002). Gipakita sa bag-ong mga pagtuon nga ang paggamit sa lawas sa ketone nagdugang sa pagkapakyas sa mga kasingkasing sa mga ilaga (Aubert et al., 2016) ug mga tawo (Bedi et al., 2016), nga nagsuporta sa nauna nga mga obserbasyon sa mga tawo (BING, 1954; Fukao et al., 2000; Janardhan et al., 2011; Longo et al., 2004; Rudolph ug Schinz, 1973; Tildon ug Cornblath, 1972). Ang sirkulasyon nga mga konsentrasyon sa lawas sa ketone nadugangan sa mga pasyente sa pagkapakyas sa kasingkasing, sa direkta nga katimbang sa pagpuno sa mga pressure, mga obserbasyon kansang mekanismo ug kahulogan nagpabilin nga wala mahibal-an (Kupari et al., 1995; Lommi et al., 1996; Lommi et al., 1997; Neely et al. ., 1972), apan ang mga ilaga nga adunay pinili nga kakulangan sa SCOT sa cardiomyocytes nagpakita sa gipadali nga pathological ventricular remodeling ug mga pirma sa ROS agig tubag sa surgically induced pressure overload injury (Schugar et al., 2014).

Ang bag-o nga makaiikag nga mga obserbasyon sa diabetes therapy nagpadayag sa usa ka potensyal nga sumpay tali sa myocardial ketone metabolism ug pathological ventricular remodeling (Fig. 5). Ang pagpugong sa renal proximal tubular sodium/glucose co-transporter 2 (SGLT2i) nagdugang sa sirkulasyon sa ketone nga konsentrasyon sa lawas sa mga tawo (Ferrannini et al., 2016a; Inagaki et al., 2015) ug mga ilaga (Suzuki et al., 2014) pinaagi sa pagtaas hepatic ketogenesis (Ferrannini et al., 2014; Ferrannini et al., 2016a; Katz ug Leiter, 2015; Mudaliar et al., 2015). Talagsaon, labing menos usa niini nga mga ahente ang nakunhuran ang pagpaospital sa HF (pananglitan, ingon gipadayag sa pagsulay sa EMPA-REG OUTCOME), ug gipauswag ang pagkamatay sa cardiovascular (Fitchett et al., 2016; Sonesson et al., 2016; Wu et al., 2016a. ; Zinman et al., 2015). Samtang ang mga mekanismo sa drayber luyo sa mapuslanon nga mga resulta sa HF ngadto sa nalambigit nga SGLT2i nagpabilin nga aktibong gidebatehan, ang benepisyo sa pagkaluwas lagmit nga multifactorial, lagmit nga naglakip sa ketosis apan usab salutary nga mga epekto sa gibug-aton, presyon sa dugo, glucose ug uric acid nga lebel, arterial stiffness, ang sympathetic nervous system, osmotic diuresis / pagkunhod sa gidaghanon sa plasma, ug pagtaas sa hematocrit (Raz ug Cahn, 2016; Vallon ug Thomson, 2016). Sa tingub, ang ideya nga ang terapyutik nga pagdugang sa ketonemia bisan sa mga pasyente sa HF, o kadtong adunay taas nga peligro sa pagpalambo sa HF, nagpabilin nga kontrobersyal apan ubos sa aktibong imbestigasyon sa pre-clinical ug clinical studies (Ferrannini et al., 2016b; Kolwicz et al., 2016; Lopaschuk ug Verma, 2016; Mudaliar et al., 2016; Taegtmeyer, 2016).

Mga Lawas sa Ketone sa Biology sa Kanser

Ang mga koneksyon tali sa mga lawas sa ketone ug kanser paspas nga mitumaw, apan ang mga pagtuon sa mga modelo sa hayop ug mga tawo nakahatag ug lainlaing mga konklusyon. Tungod kay ang metabolismo sa ketone mao ang dinamiko ug nutrient state responsive, kini makadani sa pagpadayon sa biolohikal nga mga koneksyon sa kanser tungod sa potensyal alang sa tukma-gigiyahan nutritional terapiya. Ang mga selula sa kanser moagi sa metabolic reprogramming aron mapadayon ang paspas nga pagdaghan ug pagtubo sa selula (DeNicola ug Cantley, 2015; Pavlova ug Thompson, 2016). Ang klasikal nga epekto sa Warburg sa metabolismo sa selula sa kanser naggikan sa dominanteng papel sa glycolysis ug lactic acid fermentation aron mabalhin ang enerhiya ug mabayran ang ubos nga pagsalig sa oxidative phosphorylation ug limitado nga mitochondrial respiration (De Feyter et al., 2016; Grabacka et al., 2016; Kang et al., 2015; Poff et al., 2014; Shukla et al., 2014). Ang glucose carbon nag-una nga gitumong pinaagi sa glycolysis, ang pentose phosphate nga agianan, ug lipogenesis, nga dungan nga naghatag mga intermediate nga gikinahanglan alang sa pagpalapad sa biomass sa tumor (Grabacka et al., 2016; Shukla et al., 2014; Yoshii et al., 2015). Ang pagpahiangay sa mga selula sa kanser sa kakulangan sa glucose mahitabo pinaagi sa abilidad sa pagpahimulos sa alternatibong tinubdan sa sugnod, lakip ang acetate, glutamine, ug aspartate (Jaworski et al., 2016; Sullivan et al., 2015). Pananglitan, ang limitado nga pag-access sa pyruvate nagpadayag sa abilidad sa mga selula sa kanser sa pag-convert sa glutamine ngadto sa acetyl-CoA pinaagi sa carboxylation, pagmintinar sa mga panginahanglan sa kusog ug anabolic (Yang et al., 2014). Ang usa ka makapaikag nga pagpahiangay sa mga selula sa kanser mao ang paggamit sa acetate isip sugnod (Comerford et al., 2014; Jaworski et al., 2016; Mashimo et al., 2014; Wright ug Simone, 2016; Yoshii et al., 2015). Ang acetate usa usab ka substrate alang sa lipogenesis, nga kritikal alang sa pagdaghan sa selula sa tumor, ug ang pag-angkon niini nga lipogenic conduit nalangkit sa mas mubo nga survival sa pasyente ug mas dako nga palas-anon sa tumor (Comerford et al., 2014; Mashimo et al., 2014; Yoshii et al. ., 2015).

Ang mga non-cancer nga mga selula dali nga nagbalhin sa ilang gigikanan sa enerhiya gikan sa glucose ngadto sa mga lawas sa ketone sa panahon sa pagkawala sa glucose. Kini nga plasticity mahimong mas variable sa taliwala sa mga matang sa kanser cell, apan sa vivo implanted utok tumors oxidized [2,4-13C2]-?OHB sa usa ka susama nga degree sa palibot sa utok tissue (De Feyter et al., 2016). Ang �Reverse Warburg effect� o �duha ka compartment tumor metabolism� nga mga modelo nag-hypothesize nga ang mga selula sa kanser nag-aghat sa ?OHB nga produksiyon sa kasikbit nga mga fibroblast, nga naghatag sa panginahanglan sa enerhiya sa tumor cell (Bonuccelli et al., 2010; Martinez-Outschoorn et al., 2012) . Sa atay, ang pagbalhin sa mga hepatocytes gikan sa ketogenesis ngadto sa ketone oxidation sa hepatocellular carcinoma (hepatoma) nga mga selula nahiuyon sa pagpaaktibo sa BDH1 ug SCOT nga mga kalihokan nga naobserbahan sa duha ka hepatoma cell lines (Zhang et al., 1989). Sa tinuud, ang mga selula sa hepatoma nagpahayag sa OXCT1 ug BDH1 ug nag-oxidize sa mga ketone, apan kung ang serum gigutom (Huang et al., 2016). Sa laing bahin, ang tumor cell ketogenesis gisugyot usab. Ang dinamikong pagbalhin sa ketogenic gene expression gipakita sa panahon sa cancerous nga pagbag-o sa colonic epithelium, usa ka tipo sa selula nga kasagarang nagpahayag sa HMGCS2, ug usa ka bag-o nga taho nagsugyot nga ang HMGCS2 mahimong usa ka prognostic marker sa dili maayo nga prognosis sa colorectal ug squamous cell carcinomas (Camarero et al., 2006; Chen et al., 2016). Kung kini nga asosasyon nanginahanglan o naglambigit sa ketogenesis, o usa ka function sa paglamdag sa bulan sa HMGCS2, nagpabilin nga matino. Sa kasukwahi, dayag nga ?OHB produksyon sa melanoma ug glioblastoma mga selula, stimulated sa PPAR? agonist fenofibrate, nalangkit sa pag-aresto sa pagtubo (Grabacka et al., 2016). Ang dugang nga mga pagtuon gikinahanglan aron mahibal-an ang mga papel sa HMGCS2 / SCOT nga ekspresyon, ketogenesis, ug oksihenasyon sa ketone sa mga selula sa kanser.

Labaw sa natad sa metabolismo sa gasolina, ang mga ketone bag-o lang nalambigit sa biology sa selula sa kanser pinaagi sa mekanismo sa pagsenyas. Ang pag-analisa sa BRAF-V600E + melanoma nagpakita sa OCT1-dependent nga induction sa HMGCL sa usa ka oncogenic BRAF-dependent nga paagi (Kang et al., 2015). Ang pagdugang sa HMGCL gi-correlate sa mas taas nga konsentrasyon sa cellular AcAc, nga sa baylo nagpauswag sa interaksyon sa BRAFV600E-MEK1, nga nagpadako sa pagsenyas sa MEK-ERK sa usa ka feed-forward loop nga nagduso sa pagdaghan ug pagtubo sa selula sa tumor. Kini nga mga obserbasyon nagpatungha sa makaiikag nga pangutana sa umaabot nga extrahepatic ketogenesis nga nagsuporta sa usa ka mekanismo sa pagsenyas (tan-awa usab ang ?OHB isip usa ka tigpataliwala sa signal ug Mga Kontrobersiya sa extrahepatic ketogenesis). Mahinungdanon usab nga tagdon ang mga independente nga epekto sa AcAc, d-?OHB, ug l-?OHB sa metabolismo sa kanser, ug kung gikonsiderar ang HMGCL, ang leucine catabolism mahimo usab nga madaot.

Ang mga epekto sa ketogenic diets (tan-awa usab ang Therapeutic nga paggamit sa ketogenic diet ug exogenous ketone nga mga lawas) sa kanser nga mga modelo sa mananap nagkalainlain (De Feyter et al., 2016; Klement et al., 2016; Meidenbauer et al., 2015; Poff et al. ., 2014; Seyfried et al., 2011; Shukla et al., 2014). Samtang ang mga asosasyon sa epidemiological taliwala sa hilabihang katambok, kanser, ug ketogenic diets gidebatehan (Liskiewicz et al., 2016; Wright ug Simone, 2016), usa ka meta-analysis nga naggamit sa ketogenic diets sa mga modelo sa mananap ug sa mga pagtuon sa tawo nagsugyot og usa ka salutary nga epekto sa survival, uban sa Ang mga benepisyo nga lagmit nga nalambigit sa kadako sa ketosis, oras sa pagsugod sa pagkaon, ug lokasyon sa tumor (Klement et al., 2016; Woolf et al., 2016). Ang pagtambal sa mga selula sa kanser sa pancreatic nga adunay mga lawas sa ketone (d-?OHB o AcAc) nagpugong sa pagtubo, pagdaghan ug glycolysis, ug usa ka ketogenic nga pagkaon (81% kcal fat, 18% nga protina, 1% nga carbohydrate) gipakunhod sa timbang sa tumor sa vivo, glycemia, ug nadugangan ang kaunuran ug gibug-aton sa lawas sa mga hayop nga adunay gitanum nga kanser (Shukla et al., 2014). Ang susamang mga resulta naobserbahan gamit ang metastatic glioblastoma cell model sa mga ilaga nga nakadawat og ketone supplementation sa pagkaon (Poff et al., 2014). Sa kasukwahi, ang usa ka ketogenic nga pagkaon (91% kcal fat, 9% nga protina) nagdugang sa sirkulasyon sa ?OHB nga konsentrasyon ug pagkunhod sa glycemia�apan walay epekto sa bisan unsang tumor volume o survival duration sa glioma-bearing nga mga ilaga (De Feyter et al., 2016). Ang indeks sa glucose sa ketone gisugyot isip usa ka clinical indicator nga nagpauswag sa metabolic management sa ketogenic diet-induced brain cancer therapy sa mga tawo ug mga ilaga (Meidenbauer et al., 2015). Sa tingub, ang mga tahas sa metabolismo sa lawas sa ketone ug mga lawas sa ketone sa biology sa kanser makapaukyab tungod kay ang matag usa adunay mga kapilian nga mga kapilian sa pagtambal, apan ang sukaranan nga mga aspeto nagpabilin nga gipatin-aw, nga adunay tin-aw nga mga impluwensya nga mitumaw gikan sa usa ka matrix sa mga variable, lakip ang (i) mga kalainan tali sa exogenous ketone mga lawas batok sa ketogenic diet, (ii) cancer cell type, genomic polymorphism, grade, ug stage; ug (iii) timing ug gidugayon sa pagkaladlad sa ketotic state.

Dr Jimenez White Coat
Ang ketogenesis gihimo sa mga lawas sa ketone pinaagi sa pagkahugno sa mga fatty acid ug ketogenic amino acid. Kini nga biochemical nga proseso naghatag kusog sa lain-laing mga organo, ilabi na ang utok, ubos sa mga sirkumstansya sa pagpuasa isip tubag sa usa ka dili magamit nga glucose sa dugo. Ang mga lawas sa ketone kasagarang gihimo sa mitochondria sa mga selula sa atay. Samtang ang ubang mga selula makahimo sa paghimo sa ketogenesis, sila dili sama ka epektibo sa pagbuhat niini sama sa mga selula sa atay. Tungod kay ang ketogenesis mahitabo sa mitochondria, ang mga proseso niini gi-regulate nga independente. Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

Therapeutic Application sa Ketogenic Diet ug Exogenous Ketone Lawas

Ang mga aplikasyon sa ketogenic diets ug ketone nga mga lawas isip mga himan sa pagtambal mitungha usab sa dili-kanser nga mga konteksto lakip na ang hilabihang katambok ug NAFLD / NASH (Browning et al., 2011; Foster et al., 2010; Schugar ug Crawford, 2012); pagkapakyas sa kasingkasing (Huynh, 2016; Kolwicz et al., 2016; Taegtmeyer, 2016); neurological ug neurodegenerative nga sakit (Martin et al., 2016; McNally ug Hartman, 2012; Rho, 2015; Rogawski et al., 2016; Yang ug Cheng, 2010; Yao et al., 2011); inborn errors sa metabolismo (Scholl-B�rgi et al, 2015); ug pasundayag sa ehersisyo (Cox et al., 2016). Ang kaepektibo sa mga ketogenic diet labi nga gipabilhan sa therapy sa epileptic seizure, labi na sa mga pasyente nga resistensya sa droga. Kadaghanan sa mga pagtuon nag-evaluate sa mga ketogenic diet sa mga pasyente sa pediatric, ug nagpadayag sa usa ka ~ 50% nga pagkunhod sa frequency sa seizure human sa 3 nga mga bulan, nga adunay mas maayo nga pagka-epektibo sa pinili nga mga sindrom (Wu et al., 2016b). Ang kasinatian mas limitado sa hamtong nga epilepsy, apan ang susama nga pagkunhod makita, nga adunay mas maayo nga tubag sa symptomatic generalized epilepsy nga mga pasyente (Nei et al., 2014). Ang nagpahipi nga mga mekanismo sa anti-convulsant nagpabilin nga dili klaro, bisan kung ang mga postulated hypotheses naglakip sa pagkunhod sa paggamit sa glucose / glycolysis, reprogrammed nga transportasyon sa glutamate, dili direkta nga epekto sa ATP-sensitive nga potassium channel o adenosine A1 receptor, pag-usab sa sodium channel isoform expression, o mga epekto sa circulating hormones lakip na ang leptin ( Lambrechts et al., 2016; Lin et al., 2017; Lutas ug Yellen, 2013). Nagpabilin nga dili klaro kung ang anti-convulsant nga epekto sa panguna tungod sa mga lawas sa ketone, o tungod sa mga sangputanan sa metaboliko sa kaskad sa mga diyeta nga ubos ang carbohydrate. Bisan pa, ang mga ketone ester (tan-awa sa ubos) nagpakita nga nagpataas sa threshold sa pag-atake sa mga modelo sa hayop nga gihagit nga mga pag-atake (Ciarlone et al., 2016; D'Agostino et al., 2013; Viggiano et al., 2015).

Ang estilo sa Atkins ug ketogenic, ubos nga carbohydrate nga mga diyeta kasagarang giisip nga dili maayo, ug mahimong hinungdan sa constipation, hyperuricemia, hypocalcemia, hypomagnesemia, mosangpot sa nephrolithiasis, ketoacidosis, hinungdan sa hyperglycemia, ug pagpataas sa sirkulasyon nga kolesterol ug libreng fatty acid nga konsentrasyon (Bisschop et al., 2001. ; Kossoff ug Hartman, 2012; Kwiterovich et al., 2003; Suzuki et al., 2002). Tungod niini nga mga hinungdan, ang dugay nga pagsunod naghatag mga hagit. Ang mga pagtuon sa rodent kasagarang naggamit sa usa ka talagsaon nga macronutrient distribution (94% kcal fat, 1% kcal carbohydrate, 5% kcal protein, Bio-Serv F3666), nga makapukaw sa usa ka lig-on nga ketosis. Bisan pa, ang pagdugang sa sulud sa protina, bisan hangtod sa 10% nga kcal makapakunhod sa ketosis, ug ang 5% nga pagdili sa protina sa kcal naghatag makapalibog nga mga epekto sa metaboliko ug pisyolohikal. Kini nga pormulasyon sa pagkaon nahurot usab ang choline, usa pa nga variable nga nag-impluwensya sa pagkadaling makuha sa kadaot sa atay, ug bisan ang ketogenesis (Garbow et al., 2011; Jornayvaz et al., 2010; Kennedy et al., 2007; Pissios et al., 2013; Schugar. ug uban pa, 2013). Ang mga epekto sa dugay nga pagkonsumo sa mga ketogenic diet sa mga ilaga nagpabilin nga dili kompleto nga gihubit, apan ang bag-ong mga pagtuon sa mga ilaga nagpadayag sa normal nga pagkaluwas ug ang pagkawala sa mga marka sa kadaot sa atay sa mga ilaga sa mga ketogenic diet sa ilang kinabuhi, bisan kung ang metabolismo sa amino acid, paggasto sa enerhiya, ug pagsenyas sa insulin. gimarkahan nga gi-reprogram (Douris et al., 2015).

Ang mga mekanismo nga nagdugang sa ketosis pinaagi sa mga mekanismo nga alternatibo sa ketogenic diets naglakip sa paggamit sa ingestible ketone body precursors. Ang pagdumala sa exogenous nga mga lawas sa ketone mahimong makamugna og usa ka talagsaon nga kahimtang sa pisyolohikal nga wala makita sa normal nga pisyolohiya, tungod kay ang sirkulasyon sa glucose ug mga konsentrasyon sa insulin medyo normal, samtang ang mga selyula mahimo nga magluwas sa pagsuyup ug paggamit sa glucose. Ang mga lawas sa ketone sa ilang kaugalingon adunay mubo nga katunga sa kinabuhi, ug ang pagtunaw o pagpuga sa sodium ?OHB nga asin aron makab-ot ang terapyutik nga ketosis makapukaw sa usa ka dili maayo nga pagkarga sa sodium. Ang R/S-1,3-butanediol kay dili makahilo nga dialcohol nga daling ma-oxidize sa atay aron makahatag ug d/l-?OHB (Desrochers et al., 1992). Sa lahi nga mga konteksto sa eksperimento, kini nga dosis gihatag adlaw-adlaw ngadto sa mga ilaga o mga ilaga sulod sa pito ka semana, nga naghatag og circulating ?OHB nga mga konsentrasyon nga hangtod sa 5 mM sulod sa 2 ka oras sa administrasyon, nga stable sa labing menos usa ka dugang nga 3h (D' Agostino et al., 2013). Ang partial nga pagsumpo sa pag-inom sa pagkaon naobserbahan sa mga ilaga nga gihatag R/S-1,3-butanediol (Carpenter ug Grossman, 1983). Dugang pa, tulo ka kemikal nga lahi nga ketone ester (KEs), (i) monoester sa R-1,3-butanediol ug d-?OHB (R-3-hydroxybutyl R-?OHB); (ii) glyceryl-tris-?OHB; ug (iii) R, S-1,3-butanediol acetoacetate diester, kay kaylap usab nga gitun-an (Brunengraber, 1997; Clarke et al., 2012a; Clarke et al., 2012b; Desrochers et al., 1995a; Desrochers et al. ., 1995b; Kashiwaya et al., 2010). Usa ka kinaiyanhon nga bentaha sa kanhi mao nga ang 2 moles sa physiological d-?OHB gihimo kada mole sa KE, human sa esterase hydrolysis sa tinai o atay. Ang kaluwasan, pharmacokinetics, ug pagkamatugtanon labing kaylap nga gitun-an sa mga tawo nga nag-ingest sa R-3-hydroxybutyl R-?OHB, sa mga dosis nga hangtod sa 714 mg/kg, nga naghatag sa naglibot nga d-?OHB nga konsentrasyon hangtod sa 6 mM (Clarke et al., 2012a; Cox et al., 2016; Kemper et al., 2015; Shivva et al., 2016). Sa mga ilaga, kini nga KE nagpamenos sa caloric intake ug sa total nga kolesterol sa plasma, nagpukaw sa brown nga adipose tissue, ug nagpauswag sa resistensya sa insulin (Kashiwaya et al., 2010; Kemper et al., 2015; Veech, 2013). Gipakita sa bag-o nga mga nahibal-an nga sa panahon sa pag-ehersisyo sa nabansay nga mga atleta, ang R-3-hydroxybutyl R-?OHB ingestion mikunhod skeletal muscle glycolysis ug plasma lactate concentrations, nagdugang sa intramuscular triacylglycerol oxidation, ug nagpreserbar sa kaunoran glycogen content, bisan pa sa dihang ang co-ingested carbohydrate stimulated insulin secretion ( Cox et al., 2016). Ang dugang nga pag-uswag niining mga makaiikag nga mga resulta gikinahanglan, tungod kay ang pag-uswag sa pasundayag sa pag-ehersisyo sa paglahutay kasagaran gimaneho sa usa ka lig-on nga tubag sa KE sa 2/8 nga mga hilisgutan. Bisan pa, kini nga mga resulta nagsuporta sa mga klasikal nga pagtuon nga nagpakita sa usa ka pagpalabi alang sa ketone oxidation sa ubang mga substrates (GARLAND et al., 1962; Hasselbaink et al., 2003; Stanley et al., 2003; Valente-Silva et al., 2015), lakip sa panahon sa pag-ehersisyo, ug nga ang mga nabansay nga mga atleta mahimong mas andam sa paggamit sa mga ketones (Johnson et al., 1969a; Johnson ug Walton, 1972; Winder et al., 1974; Winder et al., 1975). Sa katapusan, ang mga mekanismo nga mahimong mosuporta sa gipaayo nga performance sa pag-ehersisyo human sa patas nga caloric intake (lainlain nga giapod-apod sa mga macronutrients) ug patas nga mga rate sa pagkonsumo sa oxygen nagpabilin nga matino.

Umaabot nga Panglantaw

Sa higayon nga kadaghanan gi-stigmatize isip usa ka overflow nga agianan nga makahimo sa pagtigum sa makahilo nga mga emissions gikan sa fat combustion sa carbohydrate restricted states (ang �ketotoxic� paradigm), ang bag-o nga mga obserbasyon nagsuporta sa ideya nga ang ketone body metabolism nagsilbi sa salutary nga mga papel bisan sa carbohydrate-laden states, nagbukas sa �ketohormetic. � pangagpas. Samtang ang facile nutritional ug pharmacological approaches sa pagmaniobra sa ketone metabolism naghimo niini nga usa ka madanihon nga terapyutik nga target, agresibo nga pose apan mabinantayon nga mga eksperimento nagpabilin sa mga batakan ug translational research laboratories. Ang wala matubag nga mga panginahanglan mitumaw sa mga dominyo sa pagtino sa papel sa pagpauswag sa metabolismo sa ketone sa pagkapakyas sa kasingkasing, sobra nga katambok, NAFLD / NASH, type 2 diabetes, ug kanser. Ang kasangkaran ug epekto sa 'non-canonical' nga mga papel sa pagsenyas sa mga lawas sa ketone, lakip ang regulasyon sa mga PTM nga lagmit nga nagbalik-balik ug nagpadayon sa mga agianan sa metaboliko ug pagsenyas, nanginahanglan labi ka lawom nga pagsuhid. Sa katapusan, ang extrahepatic ketogenesis mahimong magbukas sa makaiikag nga paracrine ug autocrine nga mga mekanismo sa pagsenyas ug mga oportunidad nga maimpluwensyahan ang co-metabolism sa sulod sa sistema sa nerbiyos ug mga tumor aron makab-ot ang mga katuyoan sa pagtambal.

mga sakripisyo

Ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5313038/

Mga footnote

Ncbi.nlm.nih.gov

Sa konklusyon, ang mga lawas sa ketone gihimo sa atay aron magamit ingon usa ka gigikanan sa enerhiya kung wala’y igo nga glucose nga dali magamit sa lawas sa tawo. Ang ketogenesis mahitabo kung adunay mubu nga lebel sa glucose sa dugo, labi na pagkahuman nahurot ang ubang mga tindahan sa cellular carbohydrate. Ang katuyoan sa artikulo sa ibabaw mao ang paghisgot sa mga multi-dimensional nga papel sa mga lawas sa ketone sa metabolismo sa gasolina, pagsenyas, ug mga terapiya. Ang sakup sa among kasayuran limitado sa mga isyu sa kahimsog sa chiropractic ug spinal. Aron hisgutan ang hilisgutan, palihug ayaw pagpangutana kang Dr. Jimenez o kontaka kami sa�915-850-0900�.

Gi-curate ni Dr. Alex Jimenez

Gi-refer gikan sa:�Ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5313038/

Green Tawag Karon Button H .png

Dugang nga Hisgutan sa Hilisgutan:�Acute Back Pain

Sakit sa likod�usa sa labing kaylap nga hinungdan sa pagkabaldado ug wala’y trabaho nga mga adlaw sa tibuuk kalibutan. Ang sakit sa bukobuko hinungdan sa ikaduha nga kasagarang hinungdan sa pagbisita sa opisina sa doktor, nga mas daghan kaysa mga impeksyon sa taas nga respiratoryo. Gibana-bana nga 80 porsyento sa populasyon ang makasinati og sakit sa likod labing menos kausa sa tibuok nilang kinabuhi. Ang dugokan maoy usa ka komplikadong gambalay nga gilangkoban sa mga bukog, lutahan, ligaments, ug kaunuran, ug uban pang humok nga mga tisyu. Mga kadaot ug/o nagkagrabe nga kondisyon, sama sa�herniated discs, mahimong mosangpot sa mga sintomas sa sakit sa likod. Ang mga samad sa sports o mga aksidente sa awto sa kasagaran mao ang labing kanunay nga hinungdan sa sakit sa bukobuko, bisan pa, usahay ang pinakasimple nga mga paglihok mahimong adunay sakit nga mga sangputanan. Maayo na lang, ang alternatibong mga opsyon sa pagtambal, sama sa pag-atiman sa chiropractic, makatabang sa pagpagaan sa sakit sa likod pinaagi sa paggamit sa mga pag-adjust sa taludtod ug mga pagmaniobra sa manwal, nga sa katapusan makapauswag sa paghupay sa kasakit. �

blog nga hulagway sa cartoon paper boy

DUGANG DUGANG | IMPORTANTE NGA TOPIC: Girekomenda ang El Paso, TX Chiropractor

***

Unsa ang mga Risgo sa Nrf2 Overexpression?

Unsa ang mga Risgo sa Nrf2 Overexpression?

ang nuclear erythroid 2-related factor 2 signaling pathway, labing nailhan nga Nrf2, usa ka mekanismo sa pagpanalipod nga naglihok isip usa ka "master regulator" sa tubag sa antioxidant sa lawas sa tawo. Ang Nrf2 nakamatikod sa lebel sa oxidative stress sulod sa mga selula ug nagpalihok sa mga mekanismo sa pagpanalipod sa antioxidant. Samtang ang pagpaaktibo sa Nrf2 mahimong adunay daghang mga benepisyo, ang "overexpression" sa Nrf2 mahimong adunay daghang mga peligro. Mopatim-aw nga ang usa ka balanse nga ang-ang sa NRF2 mahinungdanon sa pagpugong sa kinatibuk-ang kalamboan sa lain-laing mga sakit dugang pa sa kinatibuk-ang kalamboan sa niini nga mga isyu sa panglawas. Bisan pa, ang NRF2 mahimo usab nga hinungdan sa mga komplikasyon. Ang nag-unang hinungdan sa luyo sa NRF2 nga "overexpression" tungod sa usa ka genetic mutation o usa ka padayon nga talamak nga pagkaladlad sa usa ka kemikal o oxidative stress, ug uban pa. Sa ubos, atong hisgutan ang mga downsides sa Nrf2 overexpression ug ipakita ang mga mekanismo sa aksyon niini sulod sa lawas sa tawo.

Cancer

Nakaplagan sa mga panukiduki sa panukiduki nga ang mga ilaga nga wala magpahayag sa NRF2 mas hilig nga makaugmad og kanser isip tubag sa pisikal ug kemikal nga pagpadasig. Ang susamang mga pagtuon sa panukiduki, bisan pa, nagpakita nga ang NRF2 nga sobra nga pagpaaktibo, o bisan ang KEAP1 nga dili aktibo, mahimong moresulta sa pagpalala sa pipila nga mga kanser, labi na kung ang mga agianan nahunong. Ang sobrang aktibo—NRF2 mahimong mahitabo pinaagi sa pagpanigarilyo, diin ang padayon nga pagpaaktibo sa NRF2 gituohan nga maoy hinungdan sa kanser sa baga sa mga hinabako. Ang sobra nga pagpahayag sa Nrf2 mahimong hinungdan nga ang mga selula sa kanser nga dili makaguba sa kaugalingon, samtang ang intermittent nga pagpaaktibo sa NRF2 makapugong sa mga selula sa kanser gikan sa pag-aghat sa induction sa toxin. Dugang pa, tungod kay ang NRF2 overexpression nagdugang sa abilidad sa antioxidant sa lawas sa tawo nga molihok lapas sa redox homeostasis, kini nagpadako sa cell division ug nagmugna og dili natural nga pattern sa DNA ug histone methylation. Kini sa katapusan makahimo sa chemotherapy ug radiotherapy nga dili kaayo epektibo batok sa kanser. Busa, ang paglimite sa pagpaaktibo sa NRF2 sa mga substansiya sama sa DIM, Luteolin, Zi Cao, o salinomycin mahimong sulundon alang sa mga pasyente nga adunay kanser bisan kung ang sobra nga pagpaaktibo sa Nrf2 dili angay isipon nga mao ra ang hinungdan sa kanser. Ang mga kakulangan sa sustansya makaapekto sa mga gene, lakip ang NRF2. Mahimong kini usa ka paagi kung giunsa ang mga kakulangan nakatampo sa mga tumor.

Atay

Ang sobrang pagpaaktibo sa Nrf2, mahimo usab nga makaapekto sa function sa piho nga mga organo sa lawas sa tawo. Ang overexpression sa NRF2 sa katapusan maka-block sa produksyon sa insulin-like growth factor 1, o IGF-1, gikan sa atay, nga gikinahanglan alang sa pagbag-o sa atay.

Kasingkasing

Samtang ang acute overexpression sa Nrf2 mahimong adunay mga benepisyo niini, ang padayon nga overexpression sa NRF2 mahimong hinungdan sa dugay nga makadaot nga mga epekto sa kasingkasing, sama sa cardiomyopathy. Ang ekspresyon sa NRF2 mahimong madugangan pinaagi sa taas nga lebel sa kolesterol, o ang pagpaaktibo sa HO-1. Gituohan nga kini ang hinungdan ngano nga ang kanunay nga taas nga lebel sa kolesterol mahimong hinungdan sa mga isyu sa kahimsog sa cardiovascular.

vitiligo

Ang overexpression sa NRF2 gipakita usab nga makapugong sa kapabilidad sa repigment sa vitiligo tungod kay kini makababag sa Tyrosinase, o TYR, nga aksyon nga gikinahanglan alang sa repigmentation pinaagi sa melaninogenesis. Gipakita sa mga pagtuon sa panukiduki nga kini nga proseso mahimo’g usa sa mga nag-unang hinungdan kung ngano nga ang mga tawo nga adunay vitiligo ingon og dili ma-aktibo ang Nrf2 ingon ka epektibo sa mga tawo nga wala’y vitiligo.

Ngano nga ang NRF2 Mahimong Dili Maayo nga Naglihok

Hormesis

Ang NRF2 kinahanglan nga hormetically activate aron makapahimulos sa mga benepisyo niini. Sa laing pagkasulti, ang Nrf2 dili kinahanglan mag-trigger matag minuto o matag adlaw, busa, maayo nga ideya nga magpahulay gikan niini, pananglitan, 5 ka adlaw sa 5 ka adlaw nga wala o matag adlaw. Ang NRF2 kinahanglan usab nga matuman ang usa ka piho nga threshold aron ma-trigger ang iyang hormetic nga tubag, diin ang usa ka gamay nga stressor mahimong dili igo aron ma-trigger kini.

DJ-1 nga oksihenasyon

Ang protina deglycase DJ-1, o DJ-1 lang, gitawag usab nga Parkinson's disease protein, o PARK7, usa ka master regulator ug detector sa redox status sa lawas sa tawo. Ang DJ-1 hinungdanon sa pag-regulate kung unsa kadugay ang NRF2 makahimo sa iyang function ug makahimo usa ka tubag sa antioxidant. Sa kaso nga ang DJ-1 mahimong overoxidized, ang mga selula maghimo sa DJ-1 nga protina nga dili kaayo ma-access. Kini nga proseso nag-aghat sa pagpaaktibo sa NRF2 nga paspas kaayo nga matapos tungod kay ang DJ-1 mao ang labing hinungdanon alang sa pagpadayon sa balanse nga lebel sa NRF2 ug pagpugong kanila nga mabungkag sa selyula. Sa kaso nga ang DJ-1 nga protina wala'y naglungtad o overoxidized, ang NRF2 nga ekspresyon tingali gamay ra, bisan ang paggamit sa DIM o alternatibong NRF2 activators. Ang ekspresyon sa DJ-1 gikinahanglan aron mapasig-uli ang ningdaot nga aksyon sa NRF2.

Laygay nga Sakit

Kung ikaw adunay usa ka laygay nga sakit, lakip ang CIRS, laygay nga mga impeksyon / dysbiosis / SIBO, o mabug-at nga metal nga natukod, sama sa mercury ug / o gikan sa mga kanal sa ugat, mahimo’g makababag kini sa mga sistema sa NRF2 ug ang ikaduhang hugna sa detoxification. Imbis nga oxidative stress nga mahimong NRF2 nga usa ka antioxidant, ang NRF2 dili mag-trigger ug ang oxidative stress mahimong magpabilin sa cell ug hinungdan sa kadaot, nagpasabut, wala’y tubag sa antioxidant. Kini usa ka hinungdanon nga hinungdan ngano nga daghang mga tawo nga adunay CIRS adunay daghang mga pagkasensitibo ug nakaabut sa daghang mga hinungdan. Ang ubang mga tawo nagtuo nga sila adunay usa ka herx nga tubag, bisan pa, kini nga reaksyon mahimo’g makadaot lamang sa mga selyula sa layo. Ang pagtambal sa laygay nga sakit, bisan pa, magtugot sa atay sa pagpagawas sa mga hilo ngadto sa apdo, nga anam-anam nga nagpalambo sa hormetic nga tubag sa pagpaaktibo sa NRF2. Kung ang apdo magpabilin nga makahilo ug dili kini gipagawas sa lawas sa tawo, kini mag-aktibo pag-usab sa oxidative stress sa NRF2 ug mosamot ang imong bation sa higayon nga kini masuhop pag-usab gikan sa gastrointestinal, o GI, tract. Pananglitan, ang ochratoxin A mahimong makababag sa NRF2. Gawas sa pagtambal sa problema, ang histone deacetylase inhibitors maka-block sa oxidative reaction gikan sa ubay-ubay nga mga hinungdan nga maka-trigger sa NRF2 activation apan mahimo usab nga mapugngan ang NRF2 gikan sa triggering—normal, nga sa katapusan mapakyas sa pagsilbi sa katuyoan niini.

Dysregulation sa Lana sa Isda

Ang mga cholinergics mao ang mga substansiya nga makapausbaw sa acetylcholine, o ACh, ug choline sa utok pinaagi sa pagdugang sa ACh, ilabi na kung makapugong sa pagkahugno sa ACh. Ang mga pasyente nga adunay CIRS kanunay adunay mga problema sa dysregulation sa lebel sa acetylcholine sa lawas sa tawo, labi na sa utok. Ang lana sa isda nagpalihok sa NRF2, nga nagpalihok sa mekanismo sa pagpanalipod sa antioxidant sulod sa mga selula. Ang mga tawo nga adunay laygay nga mga sakit mahimong adunay mga problema sa cognitive stress ug acetylcholine excitotoxicity, gikan sa organophosphate accumulation, nga mahimong hinungdan sa lana sa isda nga makamugna og panghubag sulod sa lawas sa tawo. Ang kakulangan sa choline dugang nga hinungdan sa pagpaaktibo sa NRF2. Ang paglakip sa choline sa imong pagkaon, (polyphenols, itlog, ug uban pa) makatabang sa pagpauswag sa mga epekto sa cholinergic dysregulation.

Unsa ang Pagkunhod sa NRF2?

Ang pagkunhod sa sobra nga pagpahayag sa NRF2 labing maayo alang sa mga tawo nga adunay kanser, bisan kung kini mahimong mapuslanon alang sa lainlaing mga isyu sa kahimsog.

Pagkaon, Supplement, ug Komon nga mga Tambal:

  • Apigenin (mas taas nga dosis)
  • Brucea javanica
  • Mga kahon
  • EGCG (taas nga dosis nagdugang NRF2)
  • Fenugreek (trigonelline)
  • Hiba (Hinokitiol / ?-thujaplicin)
  • Pagkaon sa Taas nga Asin
  • Luteolin (Celery, green pepper, parsley, perilla leaf, ug chamomile tea – mas taas nga dosis mahimong makadugang sa NRF2 – 40 mg/kg luteolin tulo ka beses kada semana)
  • Metformin (talamak nga pag-inom)
  • N-Acetyl-L-Cysteine ​​(NAC, pinaagi sa pagbabag sa oxidative nga tubag, esp sa taas nga dosis)
  • Orange Peel (adunay polymethoxylated flavonoids)
  • Quercetin (mas taas nga dosis mahimong makadugang sa NRF2 - 50 mg/kg/d quercetin)
  • Salinomycin (droga)
  • Retinol (all-trans retinoic acid)
  • Bitamina C kung gihiusa sa Quercetin
  • Zi Cao (Purple Gromwel adunay Shikonin/Alkannin)

Mga dalan ug uban pa:

  • Bach1
  • BET
  • Biofilms
  • Brusatol
  • Camptothecin
  • DNMT
  • DPP-23
  • EZH2
  • Pagsenyas sa Glucocorticoid Receptor (Dexamethasone ug Betamethasone usab)
  • GSK-3? (regulatory feedback)
  • Pagpaaktibo sa HDAC?
  • Halofuginone
  • Ang Homocysteine ​​​​(Ang ALCAR mahimong balihon kini nga homocysteine ​​​​nga hinungdan sa ubos nga lebel sa NRF2)
  • IL-24
  • Keap1
  • MDA-7
  • NF?B
  • Ochratoxin A(aspergillus ug pencicllium species)
  • Promyelocytic leukemia nga protina
  • p38
  • p53
  • p97
  • Retinoic acid receptor alpha
  • Selenite
  • SYVN1 (Hrd1)
  • Pagdili sa STAT3 (sama sa Cryptotanshinone)
  • Testosterone (ug Testosterone propionate, bisan pa ang TP intranasally mahimong makadugang sa NRF2)
  • Trecator (Ethionamide)
  • Trx1 (pinaagi sa pagkunhod sa Cys151 sa Keap1 o sa Cys506 sa NLS nga rehiyon sa Nrf2)
  • Trolox
  • Vorinostat
  • Zinc Deficiency (naghimo niini nga mas grabe sa utok)

Nrf2 Mekanismo sa Aksyon

Ang oxidative stress nagpahinabo pinaagi sa CUL3 diin ang NRF2 gikan sa KEAP1, usa ka negatibo nga tigpugong, pagkahuman mosulod sa nucleus niini nga mga selyula, nga nagpukaw sa transkripsyon sa mga ARE, naghimo sa mga sulfide nga disulfides, ug nahimo kini nga mas daghang antioxidant nga mga gene, nga nagdala sa pag-uswag sa mga antioxidant, ingon niini. sama sa GSH, GPX, GST, SOD, ug uban pa. Ang uban niini makita sa lista sa ubos:
  • Nagpataas sa AKR
  • Nagdugang ARE
  • Nagpataas sa ATF4
  • Nagdugang Bcl-xL
  • Nagdugang Bcl-2
  • Nagpataas sa BDNF
  • Nagpataas sa BRCA1
  • Nagdugang c-Jun
  • Nagdugang CAT
  • Nagpataas sa cGMP
  • Nagpataas sa CKIP-1
  • Nagpataas sa CYP450
  • Nagdugang Cul3
  • Nagpataas sa GCL
  • Nagpataas sa GCLC
  • Nagpataas sa GCLM
  • Nagpataas sa GCS
  • Nagpataas sa GPx
  • Nagpataas sa GR
  • Nagpataas sa GSH
  • Nagpataas sa GST
  • Nagpataas sa HIF1
  • Nagpataas sa HO-1
  • Nagpataas sa HQO1
  • Nagpataas sa HSP70
  • Nagpataas sa IL-4
  • Nagpataas sa IL-5
  • Nagpataas sa IL-10
  • Nagpataas sa IL-13
  • Nagdugang K6
  • Nagdugang K16
  • Nagdugang K17
  • Nagpataas sa mEH
  • Nagpataas sa Mrp2-5
  • Nagdugang sa NADPH
  • Nagpataas sa Notch 1
  • Nagdugang NQO1
  • Nagdugang PPAR-alpha
  • Nagpataas sa Prx
  • Nagdugang p62
  • Nagdugang sa Sesn2
  • Nagdugang sa Slco1b2
  • Nagdugang sMafs
  • Nagpataas sa SOD
  • Nagdugang Trx
  • Nagdugang Txn(d)
  • Nagpataas sa UGT1(A1/6)
  • Nagpataas sa VEGF
  • Gipakunhod ang ADAMTS(4/5)
  • Gipamub-an ang alpha-SMA
  • Gipamub-an ang ALT
  • Gipamub-an ang AP1
  • Gipamub-an ang AST
  • Gipamub-an ang Bach1
  • Gipamub-an ang COX-2
  • Gipamub-an ang DNMT
  • Gipamub-an ang FASN
  • Gipamub-an ang FGF
  • Gipamub-an ang HDAC
  • Gipamub-an ang IFN-?
  • Gipamub-an ang IgE
  • Gipamub-an ang IGF-1
  • Gipamub-an ang IL-1b
  • Gipamub-an ang IL-2
  • Gipamub-an ang IL-6
  • Gipamub-an ang IL-8
  • Gipamub-an ang IL-25
  • Gipamub-an ang IL-33
  • Gipamub-an ang iNOS
  • Gipamub-an ang LT
  • Gipamub-an ang Keap1
  • Gipamub-an ang MCP-1
  • Gipamub-an ang MIP-2
  • Gipamub-an ang MMP-1
  • Gipamub-an ang MMP-2
  • Gipamub-an ang MMP-3
  • Gipamub-an ang MMP-9
  • Gipamub-an ang MMP-13
  • Gipamub-an ang NfkB
  • Gipakunhod ang NO
  • Gipamub-an ang SIRT1
  • Gipamub-an ang TGF-b1
  • Gipamub-an ang TNF-alpha
  • Gipamubu ang Tyr
  • Gipamub-an ang VCAM-1
  • Gi-encode gikan sa NFE2L2 gene, NRF2, o nuclear erythroid 2-related factor 2, maoy transcription factor sa basic leucine zipper, o bZIP, superfamily nga naggamit ug Cap'n'Collar, o CNC structure.
  • Gipasiugda niini ang nitric enzymes, biotransformation enzymes, ug xenobiotic efflux transporters.
  • Kini usa ka hinungdanon nga regulator sa induction sa phase II antioxidant ug detoxification enzyme genes, nga nanalipod sa mga selula gikan sa kadaot nga gipahinabo sa oxidative'stress ug electrophilic attacks.
  • Atol sa mga kondisyon sa homeostatic, ang Nrf2 gisequester sa cytosol pinaagi sa pagdugtong sa lawas sa N-terminal domain sa Nrf2, o ang Kelch-like ECH-associated protein o Keap1, nga gitawag usab nga INrf2 o Inhibitor sa Nrf2, nga nagpugong sa Nrf2 activation.
  • Mahimo usab kini kontrolahon sa mammalian selenoprotein thioredoxin reductase 1, o TrxR1, nga naglihok isip negatibo nga regulator.
  • Sa pagkahuyang sa electrophilic stressors, Nrf2 dissociates gikan sa Keap1, translocating ngadto sa nucleus, diin kini dayon heterodimerizes uban sa usa ka lain-laing mga transcriptional regulatory protina.
  • Ang kanunay nga mga interaksyon gilangkuban sa mga awtoridad sa transkripsyon nga si Jun ug Fos, nga mahimong miyembro sa pamilya sa protina sa activator sa mga hinungdan sa transkripsyon.
  • Human sa dimerization, kini nga mga complexes mogapos sa antioxidant / electrophile responsive components ARE / EpRE ug i-activate ang transcription, sama sa tinuod sa Jun-Nrf2 complex, o sumpuon ang transcription, sama sa Fos-Nrf2 complex.
  • Ang pagpahimutang sa ARE, nga gi-trigger o gipugngan, magtino kung unsang mga gene ang gikontrol sa transkripsyon sa kini nga mga variable.
  • Kung ang ARE ma-trigger:
  1. Ang pagpaaktibo sa synthesis sa antioxidants makahimo sa pag-detox sa ROS sama sa catalase, superoxide-dismutase, o SOD, GSH-peroxidases, GSH-reductase, GSH-transferase, NADPH-quinone oxidoreductase, o NQO1, Cytochrome P450 monooxygenase system, thioredoxin reductase, ug HSP70.
  2. Ang pagpaaktibo niini nga GSH synthase nagtugot sa usa ka mamatikdan nga pagtubo sa GSH intracellular degree, nga medyo mapanalipdan.
  3. Ang pagdugang sa kini nga synthesis ug mga degree sa phase II nga mga enzyme sama sa UDP-glucuronosyltransferase, N-acetyltransferases, ug sulfotransferases.
  4. Ang upregulation sa HO-1, nga mao ang usa ka tinuod nga protective receptor uban sa usa ka potensyal nga pagtubo sa CO nga inubanan sa NO nagtugot vasodilation sa ischemic mga selula.
  5. Ang pagkunhod sa sobra nga iron pinaagi sa taas nga ferritin ug bilirubin ingon usa ka lipophilic antioxidant. Ang duha nga phase II nga mga protina kauban ang mga antioxidant makahimo sa pag-ayo sa kanunay nga oxidative stress ug usab aron mabuhi ang usa ka normal nga redox system.
  • GSK3? ubos sa pagdumala sa AKT ug PI3K, phosphorylates Fyn nga miresulta sa Fyn nukleyar localization, nga Fyn phosphorylates Nrf2Y568 paingon sa nuclear export ug degradation sa Nrf2.
  • Ang NRF2 usab nagpahinay sa tubag sa TH1 / TH17 ug nagpadato sa tubag sa TH2.
  • Ang mga inhibitor sa HDAC nagpahinabo sa Nrf2 signaling pathway ug nag-regulate nga ang Nrf2 downstream nagpunting sa HO-1, NQO1, ug glutamate-cysteine ​​ligase catalytic subunit, o GCLC, pinaagi sa pagpugong sa Keap1 ug pagdasig sa dissociation sa Keap1 gikan sa Nrf2, Nrf2 nuclear translocation, ug Nrf2 -ARE nagbugkos.
  • Ang Nrf2 naglakip sa katunga sa kinabuhi nga mga 20 minutos ubos sa basal nga kondisyon.
  • Pagkunhod sa IKK? pool pinaagi sa pagbugkos sa Keap1 makapakunhod sa I?B? pagkadaot ug mahimong ang idlas nga mekanismo diin ang pagpaaktibo sa Nrf2 napamatud-an nga makapugong sa pagpaaktibo sa NF?B.
  • Ang Keap1 dili kanunay kinahanglan nga i-downregulated aron ma-operate ang NRF2, sama sa chlorophyllin, blueberry, ellagic acid, astaxanthin, ug tea polyphenols mahimong makapadako sa NRF2 ug KEAP1 sa 400 porsyento.
  • Ang Nrf2 nag-regulate sa negatibo pinaagi sa termino sa stearoyl CoA desaturase, o SCD, ug citrate lyase, o CL.

genetics

KEAP1

Rs1048290

  • C allele - nagpakita sa usa ka mahinungdanon nga risgo alang sa ug usa ka proteksyon nga epekto batok sa drug resistant epilepsy (DRE)

rs11085735 (Ako si AC)

  • nalangkit sa rate sa pagkunhod sa function sa baga sa LHS

MAPT

Rs242561

  • Ang T allele - protective allele alang sa Parkinsonian disorder - adunay mas lig-on nga NRF2 / sMAF nga pagbugkos ug nalangkit sa mas taas nga lebel sa MAPT mRNA sa 3 lain-laing mga rehiyon sa utok, lakip ang cerebellar cortex (CRBL), temporal cortex (TCTX), intralobular white matter (WHMT)

NFE2L2 (NRF2)

rs10183914 (Ako si CT)

  • T allele – nadugangan ang lebel sa protina sa Nrf2 ug nalangan ang edad sa pagsugod sa Parkinson sa upat ka tuig

rs16865105 (Ako si AC)

  • C allele – adunay mas taas nga risgo sa Parkinson's Disease

rs1806649 (Ako si CT)

  • C allele – naila na ug mahimong may kalabotan sa etiology sa kanser sa suso.
  • nalangkit sa dugang nga risgo sa mga admission sa ospital sa panahon sa taas nga lebel sa PM10

rs1962142 (Ako si GG)

  • T allele - nalangkit sa ubos nga lebel sa cytoplasmic NRF2 nga ekspresyon (P = 0.036) ug negatibo nga sulfiredoxin nga ekspresyon (P = 0.042)
  • Usa ka allele - gipanalipdan gikan sa forearm blood flow (FEV) nga pagkunhod (pinugos nga expiratory volume sa usa ka segundo) kalabot sa kahimtang sa pagpanigarilyo (p = 0.004)

rs2001350 (Ako si TT)

  • T allele – gipanalipdan gikan sa pagkunhod sa FEV (pinugos nga expiratory volume sa usa ka segundo) kalabot sa kahimtang sa pagpanigarilyo (p = 0.004)

rs2364722 (Ako si AA)

  • Usa ka allele - gipanalipdan gikan sa pagkunhod sa FEV (pinugos nga expiratory volume sa usa ka segundo) kalabot sa kahimtang sa pagpanigarilyo (p = 0.004)

Rs2364723

  • C allele – nalangkit sa dakong pagkunhod sa FEV sa mga hinabako sa Hapon nga adunay kanser sa baga

Rs2706110

  • G allele - nagpakita sa usa ka mahinungdanon nga risgo alang sa ug usa ka proteksyon nga epekto batok sa drug resistant epilepsy (DRE)
  • AA alleles - nagpakita sa kamahinungdanon nga pagkunhod sa KEAP1 nga ekspresyon
  • AA alleles - nalangkit sa dugang risgo sa kanser sa suso (P = 0.011)

rs2886161 (Ako si TT)

  • T allele – nalangkit sa Parkinson's Disease

Rs2886162

  • Usa ka allele - nalangkit sa ubos nga NRF2 nga ekspresyon (P = 0.011; OR, 1.988; CI, 1.162-3.400) ug ang AA genotype nalangkit sa mas grabe nga pagkaluwas (P = 0.032; HR, 1.687; CI, 1.047-2.748)

rs35652124 (Ako si TT)

  • Usa ka allele - nalangkit sa mas taas nga kalambigitan sa edad sa pagsugod alang sa Parkinson's Disease vs G allele
  • C allele - adunay pagtaas sa protina sa NRF2
  • T allele - adunay gamay nga NRF2 nga protina ug mas dako nga risgo sa sakit sa kasingkasing ug presyon sa dugo

rs6706649 (Ako si CC)

  • C allele - adunay ubos nga NRF2 nga protina ug nagdugang sa risgo sa Parkinson's Disease

rs6721961 (Ako si GG)

  • T allele - adunay ubos nga protina sa NRF2
  • TT alleles - panag-uban tali sa pagpanigarilyo sa grabe nga mga hinabako ug pagkunhod sa kalidad sa semilya
  • TT allele - nalangkit sa dugang risgo sa kanser sa suso [P = 0.008; O, 4.656; confidence interval (CI), 1.350-16.063] ug ang T allele nalangkit sa ubos nga gidak-on sa NRF2 protein expression (P = 0.0003; OR, 2.420; CI, 1.491-3.926) ug negatibo nga SRXN1 nga ekspresyon (P = 0.047; OR, 1.867; CI = 1.002�3.478)
  • Ang T allele - allele kay nalambigit usab sa ALI-related nga 28 ka adlaw nga mortalidad human sa systemic inflammatory response syndrome
  • T allele – gipanalipdan gikan sa pagkunhod sa FEV (pinugos nga expiratory volume sa usa ka segundo) kalabot sa kahimtang sa pagpanigarilyo (p = 0.004)
  • G allele – nalangkit sa dugang nga risgo sa ALI human sa dagkong trauma sa European ug African-Americans (odds ratio, OR 6.44; 95% confidence interval
  • AA alleles - nalangkit sa hika nga gipahinabo sa impeksyon
  • AA alleles - nagpakita sa kamahinungdanon nga pagkunhod sa NRF2 gene nga ekspresyon ug, tungod niini, usa ka dugang nga risgo sa kanser sa baga, ilabi na niadtong kinsa nanigarilyo.
  • AA alleles - adunay mas taas nga risgo sa pagpalambo sa T2DM (OR 1.77; 95% CI 1.26, 2.49; p = 0.011) nga may kalabotan sa mga adunay CC genotype
  • AA alleles - lig-on nga panag-uban tali sa pag-ayo sa samad ug sa ulahi nga mga toxicity sa radiation (nalambigit sa mas taas nga risgo sa pagpalambo sa ulahing mga epekto sa African-Americans nga adunay uso sa Caucasians)
  • nakig-uban sa oral estrogen therapy ug risgo sa venous thromboembolism sa postmenopausal nga mga babaye

rs6726395 (Ako si AG)

  • Usa ka allele - gipanalipdan gikan sa pagkunhod sa FEV1 (pinugos nga expiratory volume sa usa ka segundo) kalabot sa kahimtang sa pagpanigarilyo (p = 0.004)
  • Usa ka allele - nalangkit sa dakong pagkunhod sa FEV1 sa mga hinabako sa Hapon nga adunay kanser sa baga
  • GG alleles - adunay mas taas nga lebel sa NRF2 ug pagkunhod sa risgo sa macular degeneration
  • GG alleles - adunay mas taas nga survival sa Cholangiocarcinoma

rs7557529 (Ako si CT)

  • C allele – nalangkit sa Parkinson's Disease
Dr Jimenez White Coat
Ang oxidative stress ug uban pang mga stressor mahimong hinungdan sa kadaot sa cell nga sa katapusan mahimong hinungdan sa lainlaing mga isyu sa kahimsog. Gipakita sa mga pagtuon sa panukiduki nga ang pagpaaktibo sa Nrf2 makapauswag sa mekanismo sa pagpanalipod sa antioxidant sa lawas sa tawo, bisan pa, gihisgutan sa mga tigdukiduki nga ang sobra nga pagpahayag sa Nrf2 mahimong adunay daghang peligro sa kinatibuk-ang kahimsog ug kahimsog. Ang nagkalainlain nga matang sa kanser mahimo usab nga mahitabo sa Nrf2 overactivation. Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

Sulforaphane ug ang mga Epekto Niini sa Kanser, Pagka-mortal, Pagkatigulang, Utok ug Panggawi, Sakit sa Kasingkasing ug uban pa

Ang Isothiocyanates mao ang pipila sa labing hinungdanon nga mga compound sa tanum nga makuha nimo sa imong pagkaon. Niini nga video gihimo nako ang labing komprehensibo nga kaso alang kanila nga nahimo sukad. Mubo nga gidugayon sa pagtagad? Laktaw sa imong paborito nga hilisgutan pinaagi sa pag-klik sa usa sa mga punto sa oras sa ubos. Full timeline sa ubos. Pangunang mga seksyon:
  • 00:01:14 – Kanser ug mortalidad
  • 00:19:04 - Pagkatigulang
  • 00:26:30 - Utok ug pamatasan
  • 00:38:06 - Katapusan nga recap
  • 00:40:27 - Dosis
Tibuok timeline:
  • 00:00:34 - Pagpaila sa sulforaphane, usa ka mayor nga focus sa video.
  • 00:01:14 - Pagkonsumo sa cruciferous nga utanon ug pagkunhod sa tanan nga hinungdan sa pagkamatay.
  • 00:02:12 - Risgo sa kanser sa prostate.
  • 00:02:23 - Risgo sa kanser sa pantog.
  • 00:02:34 - Ang kanser sa baga sa mga nanigarilyo peligro.
  • 00:02:48 - Risgo sa kanser sa suso.
  • 00:03:13 - Hypothetical: unsa man kung ikaw adunay kanser? (interbensyonal)
  • 00:03:35 - Katuohan nga mekanismo nga nagmaneho sa kanser ug mortalidad nga asosasyon nga datos.
  • 00:04:38 - Sulforaphane ug kanser.
  • 00:05:32 - Ang ebidensya sa hayop nga nagpakita sa kusog nga epekto sa broccoli sprout extract sa pag-uswag sa tumor sa pantog sa mga ilaga.
  • 00:06:06 - Epekto sa direktang suplemento sa sulforaphane sa mga pasyente sa kanser sa prostate.
  • 00:07:09 - Bioaccumulation sa isothiocyanate metabolites sa aktwal nga tisyu sa dughan.
  • 00:08:32 - Pagpugong sa mga stem cell sa kanser sa suso.
  • 00:08:53 - Leksyon sa kasaysayan: ang mga brassicas gitukod nga adunay mga kabtangan sa kahimsog bisan sa karaang Roma.
  • 00:09:16 - Ang abilidad sa Sulforaphane sa pagpalambo sa carcinogen excretion (benzene, acrolein).
  • 00:09:51 - NRF2 isip genetic switch pinaagi sa antioxidant response elements.
  • 00:10:10 - Sa unsang paagi ang pagpaaktibo sa NRF2 makapauswag sa carcinogen excretion pinaagi sa glutathione-S-conjugates.
  • 00:10:34 - Ang Brussels sprouts nagdugang sa glutathione-S-transferase ug makapamenos sa kadaot sa DNA.
  • 00:11:20 - Ang broccoli sprout nga ilimnon nagdugang sa benzene excretion sa 61%.
  • 00:13:31 - Ang homogenate nga pagtubo sa broccoli nagdugang antioxidant enzymes sa taas nga agianan sa hangin.
  • 00:15:45 - Pagkonsumo sa cruciferous nga utanon ug pagkamatay sa sakit sa kasingkasing.
  • 00:16:55 - Ang broccoli sprout powder nagpauswag sa mga lipid sa dugo ug sa kinatibuk-ang risgo sa sakit sa kasingkasing sa type 2 nga mga diabetes.
  • 00:19:04 - Pagsugod sa seksyon sa pagkatigulang.
  • 00:19:21 - Sulforaphane-enriched nga pagkaon nagpauswag sa kinabuhi sa mga bakukang gikan sa 15 ngadto sa 30% (sa pipila ka mga kondisyon).
  • 00:20:34 - Ang kamahinungdanon sa ubos nga panghubag alang sa taas nga kinabuhi.
  • 00:22:05 - Ang cruciferous nga mga utanon ug broccoli sprout powder daw makapakunhod sa nagkalainlain nga mga marker sa panghubag sa mga tawo.
  • 00:23:40 - Mid-video recap: kanser, mga seksyon sa pagkatigulang
  • 00:24:14 - Ang mga pagtuon sa mouse nagsugyot nga ang sulforaphane mahimong makapauswag sa adaptive immune function sa pagkatigulang.
  • 00:25:18 - Ang Sulforaphane nagpauswag sa pagtubo sa buhok sa usa ka modelo sa mouse sa pagkalbo. Hulagway sa 00:26:10.
  • 00:26:30 - Pagsugod sa seksyon sa utok ug pamatasan.
  • 00:27:18 - Epekto sa broccoli sprout extract sa autism.
  • 00:27:48 - Epekto sa glucoraphanin sa schizophrenia.
  • 00:28:17 - Pagsugod sa diskusyon sa depresyon (katuohan nga mekanismo ug pagtuon).
  • 00:31:21 - Ang pagtuon sa mouse gamit ang 10 ka lain-laing mga modelo sa stress-induced depression nagpakita sa sulforaphane nga parehas nga epektibo sama sa fluoxetine (prozac).
  • 00:32:00 - Gipakita sa pagtuon nga ang direkta nga pag-inom sa glucoraphanin sa mga ilaga parehas nga epektibo sa pagpugong sa depresyon gikan sa sosyal nga kapildihan nga modelo sa stress.
  • 00:33:01 - Pagsugod sa seksyon sa neurodegeneration.
  • 00:33:30 - Sulforaphane ug Alzheimer's disease.
  • 00:33:44 - Sulforaphane ug Parkinson's disease.
  • 00:33:51 - Sulforaphane ug sakit sa Hungtington.
  • 00:34:13 - Ang Sulforaphane nagdugang sa mga protina sa heat shock.
  • 00:34:43 - Pagsugod sa seksyon sa traumatic brain injury.
  • 00:35:01 - Sulforaphane gi-injected dayon human ang TBI nagpalambo sa memorya (pagtuon sa mouse).
  • 00:35:55 ​​- Sulforaphane ug neuronal plasticity.
  • 00:36:32 - Ang Sulforaphane nagpauswag sa pagkat-on sa modelo sa type II diabetes sa mga ilaga.
  • 00:37:19 - Sulforaphane ug duchenne muscular dystrophy.
  • 00:37:44 - Pagpugong sa Myostatin sa mga selula sa satellite sa kalamnan (in vitro).
  • 00:38:06 - Late-video recap: mortalidad ug kanser, kadaot sa DNA, oxidative stress ug panghubag, benzene excretion, sakit sa cardiovascular, type II diabetes, mga epekto sa utok (depresyon, autism, schizophrenia, neurodegeneration), NRF2 nga agianan.
  • 00:40:27 - Mga hunahuna sa paghunahuna sa usa ka dosis sa broccoli sprouts o sulforaphane.
  • 00:41:01 - Mga anekdota sa pagtubo sa balay.
  • 00:43:14 - Sa temperatura sa pagluto ug kalihokan sa sulforaphane.
  • 00:43:45 - Ang pagkakabig sa bakterya sa gut sa sulforaphane gikan sa glucoraphanin.
  • 00:44:24 - Ang mga suplemento mas maayo kung gihiusa sa aktibo nga myrosinase gikan sa mga utanon.
  • 00:44:56 - Mga teknik sa pagluto ug cruciferous nga mga utanon.
  • 00:46:06 - Isothiocyanates isip goitrogens.
Sumala sa mga pagtuon sa panukiduki, ang Nrf2, usa ka sukaranan nga hinungdan sa transkripsyon nga nagpalihok sa mga mekanismo sa pagpanalipod sa mga selyula nga antioxidant aron ma-detoxify ang lawas sa tawo. Ang sobra nga pagpahayag sa Nrf2, bisan pa, mahimong hinungdan sa mga isyu sa kahimsog. Ang sakup sa among kasayuran limitado sa mga isyu sa kahimsog sa chiropractic ug spinal. Aron hisgutan ang hilisgutan, palihug ayaw pagpangutana kang Dr. Jimenez o kontaka kami sa�915-850-0900�. Gi-curate ni Dr. Alex Jimenez
Green Tawag Karon Button H .png

Dugang nga Hisgutan sa Hilisgutan:�Acute Back Pain

Sakit sa likod�usa sa labing kaylap nga hinungdan sa pagkabaldado ug wala’y trabaho nga mga adlaw sa tibuuk kalibutan. Ang sakit sa bukobuko hinungdan sa ikaduha nga kasagarang hinungdan sa pagbisita sa opisina sa doktor, nga mas daghan kaysa mga impeksyon sa taas nga respiratoryo. Gibana-bana nga 80 porsyento sa populasyon ang makasinati og sakit sa likod labing menos kausa sa tibuok nilang kinabuhi. Ang dugokan maoy usa ka komplikadong gambalay nga gilangkoban sa mga bukog, lutahan, ligaments, ug kaunuran, ug uban pang humok nga mga tisyu. Mga kadaot ug/o nagkagrabe nga kondisyon, sama sa�herniated discs, mahimong mosangpot sa mga sintomas sa sakit sa likod. Ang mga samad sa sports o mga aksidente sa awto sa kasagaran mao ang labing kanunay nga hinungdan sa sakit sa bukobuko, bisan pa, usahay ang pinakasimple nga mga paglihok mahimong adunay sakit nga mga sangputanan. Maayo na lang, ang alternatibong mga opsyon sa pagtambal, sama sa pag-atiman sa chiropractic, makatabang sa pagpagaan sa sakit sa likod pinaagi sa paggamit sa mga pag-adjust sa taludtod ug mga pagmaniobra sa manwal, nga sa katapusan makapauswag sa paghupay sa kasakit.  
blog nga hulagway sa cartoon paper boy

DUGANG DUGANG | IMPORTANTE NGA TOPIC: Girekomenda ang El Paso, TX Chiropractor

***
Ang Papel sa Nrf2 Pagpaaktibo

Ang Papel sa Nrf2 Pagpaaktibo

Daghang mga pagtuon karon sa panukiduki bahin sa kanser ang nagtugot sa mga propesyonal sa kahimsog nga masabtan kung giunsa ang pag-detox sa lawas. Pinaagi sa pag-analisar sa upregulated nga mga gene sa tumorous cells, nadiskobrehan sa mga tigdukiduki ang nuclear erythroid 2-related factor 2 signaling pathway, labing nailhan nga Nrf2. Ang NRF2 usa ka importante nga transcription factor nga nagpalihok sa lawas sa tawo mga mekanismo sa pagpanalipod sa antioxidant aron makontrol ang oksihenasyon gikan sa gawas ug internal nga mga hinungdan aron mapugngan ang pagtaas sa lebel sa stress sa oxidative.

Mga Prinsipyo sa Nrf2

Ang NRF2 hinungdanon sa pagmintinar sa kinatibuk-ang kahimsog ug kahimsog tungod kay nagsilbi kini nga panguna nga katuyoan sa pag-regulate kung giunsa naton pagdumala ang tanan nga na-expose sa matag adlaw ug dili masakit. Ang pagpaaktibo sa NRF2 adunay papel sa phase II detoxification system.�Ang Phase II detoxification nagkinahanglan og lipophilic, o�fat soluble, free radicals ug nag-convert niini ngadto sa hydrophilic, o water soluble,�substances para sa excretion samtang dili aktibo ang mga metabolite ug kemikal nga dili aktibo isip resulta. sa phase I.

Ang pagpaaktibo sa NRF2 makapamenos sa kinatibuk-ang oksihenasyon ug panghubag sa lawas sa tawo pinaagi sa usa ka hormetic nga epekto. Aron ma-trigger ang NRF2, usa ka makapahubag nga reaksyon tungod sa oksihenasyon kinahanglan nga mahitabo aron ang mga selyula makahimo og adaptive nga tubag ug makamugna og mga antioxidant, sama sa glutathione. Aron mabungkag ang prinsipyo sa Nrf2, sa esensya, ang oxidative stress nagpalihok sa NRF2 nga dayon nagpalihok sa usa ka antioxidant nga tubag sa lawas sa tawo. Ang NRF2 naglihok aron mabalanse ang redox signaling, o ang panimbang sa lebel sa oxidant ug antioxidant sa cell.

Usa ka maayo nga ilustrasyon kung giunsa kini nga proseso molihok mahimong ipakita sa ehersisyo. Sa matag pag-ehersisyo, ang kaunuran mopahiangay aron kini maka-accommodate sa laing sesyon sa pag-ehersisyo. Kung ang NRF2 mahimong ubos-o sobra nga gipahayag tungod sa laygay nga mga impeksyon o dugang nga pagkaladlad sa mga hilo, nga mahimong maobserbahan sa mga pasyente nga adunay chronic inflammatory response syndrome, o CIRS, ang mga isyu sa panglawas mahimong mograbe sunod sa NRF2 activation. Labaw sa tanan, kung ang DJ-1 ma-over-oxidized, ang pagpaaktibo sa NRF2 dali ra nga matapos.

Mga Epekto sa NRF2 Activation

Ang pagpaaktibo sa NRF2 gipahayag pag-ayo sa mga baga, atay, ug kidney. Ang nuclear erythroid 2-related factor 2, o NRF2, kasagarang naglihok pinaagi sa pagsumpo sa pagtaas sa lebel sa oksihenasyon sa lawas sa tawo nga mahimong mosangpot sa oxidative stress. Ang pagpaaktibo sa Nrf2 makatabang sa pagtambal sa lainlaing mga isyu sa kahimsog, bisan pa, ang sobra nga pagpaaktibo sa Nrf2 mahimong makapasamot sa lainlaing mga problema, nga gipakita sa ubos.

Ang regular nga pagpaaktibo sa Nrf2 makatabang:

  • Pagkatigulang (ie Longevity)
  • Autoimmunity ug Kinatibuk-ang Panghubag (ie Arthritis, Autism)
  • Kanser ug Chemoprotection (ie EMF Exposure)
  • Depresyon ug Kabalaka (ie PTSD)
  • Pagkaladlad sa Droga (Alkohol, NSAIDs)
  • Pag-ehersisyo ug Paglahutay nga Pagpasundayag
  • Sakit sa gut (ie SIBO, Dysbiosis, Ulcerative Colitis)
  • Sakit sa Bato (ie Acute Kidney Injury, Chronic Kidney Disease, Lupus Nephritis)
  • Sakit sa Atay (ie Alcoholic Liver Disease, Acute Hepatitis, Nonalcoholic Fatty Liver Disease, Nonalcoholic Steatohepatitis, Cirrhosis)
  • Sakit sa Baga (ie Asthma, Fibrosis)
  • Metabolic Ug Vascular Disease (ie Atherosclerosis, Hypertension, Stroke, Diabetes)
  • Neurodegeneration (ie Alzheimer's, Parkinson's, Huntington's ug ALS)
  • Sakit (ie Neuropathy)
  • Mga Sakit sa Panit (ie Psoriasis, UVB/Sun Protection)
  • Pagkaladlad sa Toxin (Arsenic, Asbestos, Cadmium, Fluoride, Glyphosate, Mercury, Sepsis, Smoke)
  • Panan-awon (ie Bright Light, Sensitivity, Cataracts, Corneal Dystrophy)

Ang hyperactivation sa Nrf2 mahimong mograbe:

  • atherosclerosis
  • Kanser (ie Utok, Dughan, Ulo, Liog Pancreatic, Prostate, Atay, Thyroid)
  • Laygay nga Inflammatory Response Syndrome (CIRS)
  • Heart Transplant (samtang ang bukas nga NRF2 mahimong dili maayo, ang NRF2 makatabang sa pag-ayo)
  • hepatitis C
  • Nephritis (grabe nga mga kaso)
  • vitiligo

Dugang pa, ang NRF2 makatabang sa paghimo sa piho nga mga suplemento sa nutrisyon, mga tambal, ug mga tambal nga molihok. Daghang natural nga mga suplemento makatabang usab sa pag-trigger sa NRF2. Pinaagi sa karon nga mga pagtuon sa panukiduki, gipakita sa mga tigdukiduki nga daghang mga compound nga kaniadto gituohan nga mga antioxidant kay mga pro-oxidant. Kana tungod kay hapit tanan kanila nanginahanglan NRF2 aron molihok, bisan ang mga suplemento sama sa curcumin ug lana sa isda. Ang kakaw, pananglitan, gipakita nga makamugna og mga epekto sa antioxidant sa mga ilaga nga adunay NRF2 gene.

Mga Paagi Aron I-activate ang NRF2

Sa kaso sa neurodegenerative nga mga sakit sama sa Alzheimer's disease, Parkinson's disease, stroke o bisan sa autoimmune nga mga sakit, mas maayo nga ang Nrf2 upregulated, apan sa usa ka hormetic nga paagi. Ang pagsagol sa NRF2 activators mahimo usab nga adunay usa ka additive o synergistic nga epekto, tungod kay usahay kini mahimong depende sa dosis. Ang mga nanguna nga paagi aron madugangan ang ekspresyon sa Nrf2 gilista sa ubos:

  • HIST (Ehersisyo) + CoQ10 + Sun (kini nag-synergize kaayo)
  • Broccoli Sprouts + LLLT sa akong ulo ug tinai
  • Butyrate + Super Kape + Adlaw sa buntag
  • Acupuncture (kini usa ka alternatibo nga pamaagi, mahimo usab nga gamiton ang laser acupuncture)
  • Pagpuasa
  • Cannabidiol (CBD)
  • Lion's Mane + Melatonin
  • Alpha-lipoic acid + DIM
  • panyawan
  • Pag-aktibo sa PPAR-gamma

Ang mosunud nga komprehensibo nga lista nga adunay sulud sa 350 nga uban pang mga paagi aron ma-aktibo ang Nrf2 pinaagi sa pagdiyeta, estilo sa kinabuhi ug mga aparato, probiotics, suplemento, hilba ug lana, mga hormone ug neurotransmitters, mga tambal / tambal ug kemikal, mga agianan / mga hinungdan sa transkripsyon, ingon man sa ubang mga paagi, mao ra. usa ka mubo nga giya kung unsa ang maka-trigger sa Nrf2. Alang sa kadali sa kini nga artikulo, gibiyaan namon ang 500 nga uban pang mga pagkaon, mga suplemento sa nutrisyon ug mga compound nga makatabang sa pagpaaktibo sa Nrf2. Ang mga musunod gilista sa ubos:

Diet:

  • Acai Berries
  • Alkohol (Mas maayo ang pula nga bino, labi na kung adunay usa ka cork niini, tungod kay ang protocatechuic aldehyde gikan sa mga corks mahimo usab nga ma-activate ang NRF2. Sa kinatibuk-an, dili girekomenda ang alkohol, bisan kung ang grabe nga pag-inom nagdugang sa NRF2. Ang kanunay nga pag-inom mahimong makunhuran ang NRF2.
  • Algae (kelp)
  • mansanas
  • Itom nga Tsa
  • Brazil Nuts
  • Broccoli Sprouts (ug uban pang isothiocyanates, sulforaphane ingon man cruciferous nga mga utanon sama sa bok choy nga adunay D3T)
  • Blueberries (0.6-10 g/adlaw)
  • Mga Karot (falcarinone)
  • Cayenne Pepper (Capsaicin)
  • Celery (Butylphthalide)
  • Chaga (Betulin)
  • Chamomile nga Tsa
  • Chia
  • Intsik nga patatas
  • Chokeberries (Aronia)
  • Chocolate (Itom o Cocoa)
  • cinnamon
  • Kape (sama sa chlorogenic acid, Cafestol ug Kahweol)
  • Cordyceps
  • Isda (ug Shellfish)
  • flaxseed
  • ahos
  • Ghee (posible)
  • Ginger (ug Cardamonin)
  • Mga gojiberry
  • Grapefruit (Naringenin - 50 mg/kg/d naringenin)
  • Mga ubas
  • Green nga tsa
  • bayabas
  • Kasingkasing sa Palm
  • Hijiki/Wakame
  • Honeycomb
  • kiwi
  • Legumes
  • Ang Mane sa Lion
  • Mahuwa
  • Mango (Mangiferin)
  • mangosteen
  • Gatas (kanding, baka - pinaagi sa regulasyon sa microbiome)
  • Mulberries
  • Lana sa Olibo (pomace - hydroxytyrosol ug Oleanolic Acid)
  • Omega 6 Fatty Acids (Lipoxin A4)
  • Osange Oranges (Morin)
  • Oyster nga uhong
  • Papaya
  • peanuts
  • Pigeon nga gisantes
  • Pomegranate (Punicalagin, Ellagic Acid)
  • Propolis (Pinocembrin)
  • Purple nga kamote
  • Rambutan (Geraniin)
  • Mga sibuyas
  • Reishi
  • Rhodiola Rosea (Salidroside)
  • Rice Bran (cycloartenyl ferulate)
  • Riceberry
  • Rooibos Tsa
  • Rosemary
  • mensahe
  • Safflower
  • Sesame Oil
  • Soy (ug isoflavones, Daidzein, Genistein)
  • Kalabasa
  • Mga strawberry
  • Tartary Buckwheat
  • thyme
  • kamatis
  • Tonka Beans
  • turmeric
  • Wasabi
  • Watermelon

Estilo sa Kinabuhi ug mga Device:

  • Acupuncture ug Electroacupuncture (pinaagi sa collagen cascade sa ECM)
  • Blue light
  • Mga Dula sa Utok (nagpataas sa NRF2 sa hippocampus)
  • Pagdumala sa Calorie
  • Bugnaw (mga ulan, plunges, ice bath, gamit, cryotheraphy)
  • EMFs (ubos nga frequency, sama sa PEMF)
  • Pag-ehersisyo (Acute exercise sama sa HIST o HIIT daw mas mapuslanon sa pag-induce sa NRF2, samtang ang taas nga ehersisyo dili maka-induce sa NRF2, pero mopataas sa lebel sa glutathione)
  • Taas nga Tambok nga Pagkaon (diet)
  • Taas nga Kainit (Sauna)
  • Hydrogen Inhalation ug Hydrogen Water
  • Hyperbaric Oxygen Therapy
  • Infrared Therapy (sama sa Joovv)
  • Intravenous nga bitamina C
  • Ketogenic Diet
  • Ozone
  • Ang pagpanigarilyo (dili girekomenda - ang grabe nga pagpanigarilyo nagdugang sa NRF2, ang kanunay nga pagpanigarilyo nagpamenos sa NRF2. Kung gipili nimo ang pagpanigarilyo, ang Balaan nga Basil mahimong makatabang sa pagpanalipod batok sa pagpaubos sa NRF2)
  • Adlaw (UVB ug Infrared)

Probiotics:

  • Bacillus subtilis (fmbJ)
  • Clostridium butyricum (MIYAIRI 588)
  • Lactobacillus brevis
  • Lactobacillus casei (SC4 ug 114001)
  • Espesye sa tanom nga bulak ang Lactobacillus collinoides
  • Lactobacillus gasseri (OLL2809, L13-Ia, ug SBT2055)
  • Lactobacillus helveticus (NS8)
  • Lactobacillus paracasei (NTU 101)
  • Lactobacillus plantarum (C88, CAI6, FC225, SC4)
  • Lactobacillus rhamnosus (GG)

Mga Supplement, Herb, ug Lana:

  • Acetyl-L-Carnitine (ALCAR) ug Carnitine
  • Allicin
  • Alpha-lipoic acid
  • Amentoflavone
  • Andrographis paniculata
  • Agmatine
  • Apigenin
  • Arginine
  • Artichoke (Cyanropicrin)
  • Ashwaganda
  • Astragalus
  • Bacopa
  • Beefsteak (Isogemaketone)
  • berberine
  • Beta-caryophyllene
  • bidens pilosa
  • Lana sa Black Cumin Seed (Thymoquinone)
  • Boswellia
  • Butein
  • Butyrate
  • Cannabidiol (CBD)
  • Carotenioids (sama sa Beta-carotene [synergy uban sa Lycopene - 2 � 15 mg/d lycopene], Fucoxanthin, Zeaxanthin, Astaxanthin, ug Lutein)
  • Chitrak
  • Chlorella
  • Chlorophyll
  • Chrysanthemum zawadskii
  • Cinnamomea
  • Komon nga Sundew
  • tumbaga
  • Coptis
  • CoQ10
  • Curcumin
  • Damiana
  • Dan Shen/Red Sage (Miltirone)
  • DIM
  • Dioscin
  • Dong Ling Cao
  • Dong Quai (babaye nga ginseng)
  • Ecklonia Cava
  • EGCG
  • Elecampane / Inula
  • Eucommia Bark
  • Ferulic Acid
  • Fisetin
  • Lana sa Isda (DHA/EPA – 3 � 1 g/d nga lana sa isda nga adunay 1098 mg EPA ug 549 mg DHA)
  • Galangal
  • Gastrodin (Tian Ma)
  • Gentian
  • Geranium
  • Ginkgo Biloba (Ginkgolide B)
  • Glasswort
  • Gotu Kola
  • Ang Grape Seed Extract
  • Balhiboon nga Agrimony
  • Haritaki (Triphala)
  • hawthorn
  • Helichrysum
  • Henna (Juglone)
  • Hibiscus
  • Higenamine
  • Balaan nga Basil/Tulsi (Ursolic Acid)
  • Hops
  • Horny Goat Weed (Icariin/Icariside)
  • Indigo Naturalis
  • Iron (dili girekomenda gawas kung gikinahanglan)
  • I3C
  • Mga Luha ni Job
  • Moringa Oleifera (sama sa Kaempferol)
  • Inchinkoto (combo sa Zhi Zi ug Wormwood)
  • Kudzu Root
  • Licorice Root
  • Lindera Root
  • Luteolin (taas nga dosis alang sa pagpaaktibo, ubos nga dosis makapugong sa NRF2 sa kanser bisan pa)
  • magnolia
  • Manjistha
  • Maximowiczianum (Acerogenin A)
  • Mexican nga Arnica
  • Gatas nga tunok
  • MitoQ
  • Mu Xiang
  • Mucuna Pruriens
  • Nicotinamide ug NAD+
  • Panax Ginseng
  • Passionflower (sama sa Chrysin, apan ang chyrisin mahimo usab nga makunhuran ang NRF2 pinaagi sa dysregulation sa PI3K/Akt signaling)
  • Pau d�arco (Lapacho)
  • Phloretin
  • Piceatannol
  • PQQ
  • Procyanidin
  • Pterostilbene
  • pueraria
  • Quercetin (taas nga dosis lamang, ubos nga dosis makapugong sa NRF2)
  • Qiang Huo
  • Pula nga Clover
  • Resveratrol (Piceid ug uban pang phytoestrogens esensya, Knotweed)
  • Rose Hips
  • Rosewood
  • Rutin
  • Sappanwood
  • Sarsaparilla
  • Saururus chinensis
  • SC-E1 (Gypsum, Jasmine, Licorice, Kudzu, ug Balloon Flower)
  • Schisandra
  • Pag-ayo sa Kaugalingon (prunella)
  • Skullcap (Baicalin ug Wogonin)
  • Sheep Sorrel
  • Si Wu Tang
  • Sideritis
  • Spikenard (lungsod sa Tinipong Bansa, Aralia)
  • Spirulina
  • St. John's Wort
  • Sulforaphane
  • Sutherlandia
  • Tao Hong Si Wu
  • Taurine
  • Thunder God Vine (Triptolide)
  • Tocopherols (sama sa Vitamin E o Linalool)
  • Tribulus R
  • Tu Si Zi
  • TUDCA
  • Bitamina A (bisan pa ang ubang mga retinoid nagpugong sa NRF2)
  • Bitamina C (taas nga dosis lamang, ubos nga dosis makapugong NRF2)
  • Vitex/Chaste nga Kahoy
  • White Peony (Paeoniflorin gikan sa Paeonia lactiflora)
  • Wormwood (Hispidulin ug Artemisinin)
  • Xiao Yao Wan (Libre ug Sayon nga Wanderer)
  • Yerba Santa (Eriodictyol)
  • Yuan Zhi (Tenuigenin)
  • Zi Cao (makakunhod sa NRF2 sa kanser)
  • zinc
  • Espesye sa tanom nga bulak ang Ziziphus Jujube

Mga Hormone ug Neurotransmitter:

  • Adiponectin
  • Adropin
  • Estrogen (apan mahimong mokunhod ang NRF2 sa tisyu sa suso)
  • Melatonin
  • Progesterone
  • Quinolinic Acid (sa pagpanalipod nga tubag aron malikayan ang excitotoxicity)
  • Serotonin
  • Ang Thyroid Hormones sama sa T3 (makapataas sa NRF2 sa himsog nga mga selyula, apan makunhuran kini sa kanser)
  • bitamina D

Mga Droga/Tambal ug Kemikal:

  • Acetaminophen
  • acetazolamide
  • Amlodipine
  • Auranofin
  • Bardoxolone methyl (BARD)
  • Benznidazole
  • BHA
  • CDDO-imidazolide
  • Ceftriaxone (ug beta-lactam antibiotics)
  • Cialis
  • Dexamethasone
  • Diprivan (Propofol)
  • Eriodictyol
  • Exendin-4
  • Ezetimibe
  • Fluoride
  • Fumarate
  • HNE (oxidized)
  • Idazoxan
  • Dili organikong arsenic ug sodium arsenite
  • JQ1 (mahimong makapugong sa NRF2 usab, wala mailhi)
  • Letairis
  • Melphalan
  • Methazolamide
  • Asul nga Methylene
  • Nifedipine
  • NSAIDS
  • Oltipraz
  • PPIs (sama sa Omeprazole ug Lansoprazole)
  • Protandim - maayo nga mga resulta sa vivo, apan huyang / wala maglungtad sa pagpaaktibo sa NRF2 sa mga tawo
  • Probucol
  • Rapamycin
  • Reserpine
  • Ruthenium
  • Sitaxentan
  • Mga statin (sama sa Lipitor ug Simvastatin)
  • Tamoxifen
  • Tang Luo Ning
  • tBHQ
  • Tecfidera (Dimethyl fumarate)
  • THC (dili sama ka kusog sa CBD)
  • Theophylline
  • Umbelliferone
  • Ursodeoxycholic Acid (UDCA)
  • Verapamil
  • viagra
  • 4-Acetoxyphenol

Mga Pathway/Transcription Factor:

  • ?7 nAChR pagpaaktibo
  • AMPK
  • Bilirubin
  • CDK20
  • CKIP-1
  • CYP2E1
  • Mga EAAT
  • Gankyrin
  • Gremlin
  • GJA1
  • H-ferritin ferroxidase
  • HDAC inhibitors (sama sa valproic acid ug TSA, apan mahimong hinungdan sa NRF2 instability)
  • Mga protina sa Heat Shock
  • IL-17
  • IL-22
  • Klotho
  • let-7 (gitumba ang mBach1 RNA)
  • MAPK
  • Michael acceptors (kadaghanan)
  • miR-141
  • miR-153
  • miR-155 (gitumba usab ang mBach1 RNA)
  • miR-7 (sa utok, makatabang sa kanser ug schizophrenia)
  • Notch1
  • Oxidatives stress (sama sa ROS, RNS, H2O2) ug Electropiles
  • PGC-1?
  • PKC-delta
  • PPAR-gamma (synergistic nga mga epekto)
  • Pagdili sa Sigma-1 receptor
  • SIRT1 (nagpataas sa NRF2 sa utok ug baga apan mahimong makunhuran kini sa kinatibuk-an)
  • SIRT2
  • SIRT6 (sa atay ug utok)
  • SRXN1
  • Pagdili sa TrxR1 (pagpahinay o pagkunhod usab)
  • Zinc protoporphyrin
  • 4-HHE

Ang ubang mga:

  • Ankaflavin
  • asbestos
  • Avicins
  • Bacillus amyloliquefaciens (gigamit sa agrikultura)
  • Carbon Monoxide
  • Daphnetin
  • Glutathione Depletion (pagkaubos sa 80%�90% posible)
  • Gymnaster koraiensis
  • hepatitis C
  • Herpes (HSV)
  • Indian ash nga kahoy
  • Indigowoad Root
  • Isosalipurposide
  • Isorhamentin
  • Monascin
  • Omaveloxolone (lig-on, aka RTA-408)
  • PDTC
  • Kakulangan sa Selenium (kakulangan sa selenium makadugang sa NRF2)
  • Siberian Larch
  • Sophoraflavanone G
  • Tadehagi triquetrum
  • Toona sinensis (7-DGD)
  • Bulak sa Trumpeta
  • 63171 ug 63179 (lig-on)
Dr Jimenez White Coat
Ang nuclear erythroid 2-related factor 2 signaling pathway, nga labing nailhan sa acronym nga Nrf2, usa ka transcription factor nga nagdula sa dakong papel sa pag-regulate sa protective antioxidant nga mekanismo sa lawas sa tawo, ilabina aron makontrol ang oxidative stress. Samtang ang pagtaas sa lebel sa stress sa oxidative mahimong ma-aktibo ang Nrf2, ang mga epekto niini labi nga gipauswag pinaagi sa presensya sa mga piho nga compound. Ang pila ka mga pagkaon ug mga suplemento makatabang sa pagpaaktibo sa Nrf2 sa lawas sa tawo, lakip ang isothiocyanate sulforaphane gikan sa broccoli sprouts. Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

Sulforaphane ug ang mga Epekto Niini sa Kanser, Pagka-mortal, Pagkatigulang, Utok ug Panggawi, Sakit sa Kasingkasing ug uban pa

Ang Isothiocyanates mao ang pipila sa labing hinungdanon nga mga compound sa tanum nga makuha nimo sa imong pagkaon. Niini nga video gihimo nako ang labing komprehensibo nga kaso alang kanila nga nahimo sukad. Mubo nga gidugayon sa pagtagad? Laktaw sa imong paborito nga hilisgutan pinaagi sa pag-klik sa usa sa mga punto sa oras sa ubos. Full timeline sa ubos.

Pangunang mga seksyon:

  • 00:01:14 – Kanser ug mortalidad
  • 00:19:04 - Pagkatigulang
  • 00:26:30 - Utok ug pamatasan
  • 00:38:06 - Katapusan nga recap
  • 00:40:27 - Dosis

Tibuok timeline:

  • 00:00:34 - Pagpaila sa sulforaphane, usa ka mayor nga focus sa video.
  • 00:01:14 - Pagkonsumo sa cruciferous nga utanon ug pagkunhod sa tanan nga hinungdan sa pagkamatay.
  • 00:02:12 - Risgo sa kanser sa prostate.
  • 00:02:23 - Risgo sa kanser sa pantog.
  • 00:02:34 - Ang kanser sa baga sa mga nanigarilyo peligro.
  • 00:02:48 - Risgo sa kanser sa suso.
  • 00:03:13 - Hypothetical: unsa man kung ikaw adunay kanser? (interbensyonal)
  • 00:03:35 - Katuohan nga mekanismo nga nagmaneho sa kanser ug mortalidad nga asosasyon nga datos.
  • 00:04:38 - Sulforaphane ug kanser.
  • 00:05:32 - Ang ebidensya sa hayop nga nagpakita sa kusog nga epekto sa broccoli sprout extract sa pag-uswag sa tumor sa pantog sa mga ilaga.
  • 00:06:06 - Epekto sa direktang suplemento sa sulforaphane sa mga pasyente sa kanser sa prostate.
  • 00:07:09 - Bioaccumulation sa isothiocyanate metabolites sa aktwal nga tisyu sa dughan.
  • 00:08:32 - Pagpugong sa mga stem cell sa kanser sa suso.
  • 00:08:53 - Leksyon sa kasaysayan: ang mga brassicas gitukod nga adunay mga kabtangan sa kahimsog bisan sa karaang Roma.
  • 00:09:16 - Ang abilidad sa Sulforaphane sa pagpalambo sa carcinogen excretion (benzene, acrolein).
  • 00:09:51 - NRF2 isip genetic switch pinaagi sa antioxidant response elements.
  • 00:10:10 - Sa unsang paagi ang pagpaaktibo sa NRF2 makapauswag sa carcinogen excretion pinaagi sa glutathione-S-conjugates.
  • 00:10:34 - Ang Brussels sprouts nagdugang sa glutathione-S-transferase ug makapamenos sa kadaot sa DNA.
  • 00:11:20 - Ang broccoli sprout nga ilimnon nagdugang sa benzene excretion sa 61%.
  • 00:13:31 - Ang homogenate nga pagtubo sa broccoli nagdugang antioxidant enzymes sa taas nga agianan sa hangin.
  • 00:15:45 - Pagkonsumo sa cruciferous nga utanon ug pagkamatay sa sakit sa kasingkasing.
  • 00:16:55 - Ang broccoli sprout powder nagpauswag sa mga lipid sa dugo ug sa kinatibuk-ang risgo sa sakit sa kasingkasing sa type 2 nga mga diabetes.
  • 00:19:04 - Pagsugod sa seksyon sa pagkatigulang.
  • 00:19:21 - Sulforaphane-enriched nga pagkaon nagpauswag sa kinabuhi sa mga bakukang gikan sa 15 ngadto sa 30% (sa pipila ka mga kondisyon).
  • 00:20:34 - Ang kamahinungdanon sa ubos nga panghubag alang sa taas nga kinabuhi.
  • 00:22:05 - Ang cruciferous nga mga utanon ug broccoli sprout powder daw makapakunhod sa nagkalainlain nga mga marker sa panghubag sa mga tawo.
  • 00:23:40 - Mid-video recap: kanser, mga seksyon sa pagkatigulang
  • 00:24:14 - Ang mga pagtuon sa mouse nagsugyot nga ang sulforaphane mahimong makapauswag sa adaptive immune function sa pagkatigulang.
  • 00:25:18 - Ang Sulforaphane nagpauswag sa pagtubo sa buhok sa usa ka modelo sa mouse sa pagkalbo. Hulagway sa 00:26:10.
  • 00:26:30 - Pagsugod sa seksyon sa utok ug pamatasan.
  • 00:27:18 - Epekto sa broccoli sprout extract sa autism.
  • 00:27:48 - Epekto sa glucoraphanin sa schizophrenia.
  • 00:28:17 - Pagsugod sa diskusyon sa depresyon (katuohan nga mekanismo ug pagtuon).
  • 00:31:21 - Ang pagtuon sa mouse gamit ang 10 ka lain-laing mga modelo sa stress-induced depression nagpakita sa sulforaphane nga parehas nga epektibo sama sa fluoxetine (prozac).
  • 00:32:00 - Gipakita sa pagtuon nga ang direkta nga pag-inom sa glucoraphanin sa mga ilaga parehas nga epektibo sa pagpugong sa depresyon gikan sa sosyal nga kapildihan nga modelo sa stress.
  • 00:33:01 - Pagsugod sa seksyon sa neurodegeneration.
  • 00:33:30 - Sulforaphane ug Alzheimer's disease.
  • 00:33:44 - Sulforaphane ug Parkinson's disease.
  • 00:33:51 - Sulforaphane ug sakit sa Hungtington.
  • 00:34:13 - Ang Sulforaphane nagdugang sa mga protina sa heat shock.
  • 00:34:43 - Pagsugod sa seksyon sa traumatic brain injury.
  • 00:35:01 - Sulforaphane gi-injected dayon human ang TBI nagpalambo sa memorya (pagtuon sa mouse).
  • 00:35:55 ​​- Sulforaphane ug neuronal plasticity.
  • 00:36:32 - Ang Sulforaphane nagpauswag sa pagkat-on sa modelo sa type II diabetes sa mga ilaga.
  • 00:37:19 - Sulforaphane ug duchenne muscular dystrophy.
  • 00:37:44 - Pagpugong sa Myostatin sa mga selula sa satellite sa kalamnan (in vitro).
  • 00:38:06 - Late-video recap: mortalidad ug kanser, kadaot sa DNA, oxidative stress ug panghubag, benzene excretion, sakit sa cardiovascular, type II diabetes, mga epekto sa utok (depresyon, autism, schizophrenia, neurodegeneration), NRF2 nga agianan.
  • 00:40:27 - Mga hunahuna sa paghunahuna sa usa ka dosis sa broccoli sprouts o sulforaphane.
  • 00:41:01 - Mga anekdota sa pagtubo sa balay.
  • 00:43:14 - Sa temperatura sa pagluto ug kalihokan sa sulforaphane.
  • 00:43:45 - Ang pagkakabig sa bakterya sa gut sa sulforaphane gikan sa glucoraphanin.
  • 00:44:24 - Ang mga suplemento mas maayo kung gihiusa sa aktibo nga myrosinase gikan sa mga utanon.
  • 00:44:56 - Mga teknik sa pagluto ug cruciferous nga mga utanon.
  • 00:46:06 - Isothiocyanates isip goitrogens.

Sumala sa daghang mga karon nga pagtuon sa panukiduki, ang nukleyar nga erythroid 2-related factor 2 signaling pathway, nga labing nailhan nga Nrf2, usa ka sukaranan nga transcription factor nga nagpalihok sa mga mekanismo sa proteksyon nga antioxidant sa mga selula aron ma-detoxify ang lawas sa tawo gikan sa gawas ug internal nga mga hinungdan ug mapugngan ang pagtaas. lebel sa oxidative stress. Ang sakup sa among kasayuran limitado sa mga isyu sa kahimsog sa chiropractic ug spinal. Aron hisgutan ang hilisgutan, palihug ayaw pagpangutana kang Dr. Jimenez o kontaka kami sa�915-850-0900�.

Gi-curate ni Dr. Alex Jimenez

Green Tawag Karon Button H .png

Dugang nga Hisgutan sa Hilisgutan:�Acute Back Pain

Sakit sa likod�usa sa labing kaylap nga hinungdan sa pagkabaldado ug wala’y trabaho nga mga adlaw sa tibuuk kalibutan. Ang sakit sa bukobuko hinungdan sa ikaduha nga kasagarang hinungdan sa pagbisita sa opisina sa doktor, nga mas daghan kaysa mga impeksyon sa taas nga respiratoryo. Gibana-bana nga 80 porsyento sa populasyon ang makasinati og sakit sa likod labing menos kausa sa tibuok nilang kinabuhi. Ang dugokan maoy usa ka komplikadong gambalay nga gilangkoban sa mga bukog, lutahan, ligaments, ug kaunuran, ug uban pang humok nga mga tisyu. Mga kadaot ug/o nagkagrabe nga kondisyon, sama sa�herniated discs, mahimong mosangpot sa mga sintomas sa sakit sa likod. Ang mga samad sa sports o mga aksidente sa awto sa kasagaran mao ang labing kanunay nga hinungdan sa sakit sa bukobuko, bisan pa, usahay ang pinakasimple nga mga paglihok mahimong adunay sakit nga mga sangputanan. Maayo na lang, ang alternatibong mga opsyon sa pagtambal, sama sa pag-atiman sa chiropractic, makatabang sa pagpagaan sa sakit sa likod pinaagi sa paggamit sa mga pag-adjust sa taludtod ug mga pagmaniobra sa manwal, nga sa katapusan makapauswag sa paghupay sa kasakit. �

blog nga hulagway sa cartoon paper boy

DUGANG DUGANG | IMPORTANTE NGA TOPIC: Girekomenda ang El Paso, TX Chiropractor

***

Unsa ang mga Kaayohan sa Nrf2?

Unsa ang mga Kaayohan sa Nrf2?

Ang stress sa oxidative usa ka dakong kontribyutor sa pag-uswag sa lainlaing mga isyu sa kahimsog, lakip ang kanser, sakit sa kasingkasing, diabetes, paspas nga pagkatigulang ug neurodegeneration. Ang mga pagkaon nga puno sa antioxidant, mga utanon ug mga suplemento mahimong magamit aron mapanalipdan ang lawas sa tawo gikan sa taas nga lebel sa stress sa oxidative. Ang bag-ong mga pagtuon sa panukiduki nagpakita nga ang Nrf2 gene nga agianan makatabang sa pagpadako sa mga epekto sa antioxidants. Ang mga benepisyo sa Nrf2 gihulagway sa ubos.

Gipanalipdan ang Lawas Batok sa Mga Hilo

Ang NRF2 usa ka intrinsic substance nga makapanalipod sa mga selula gikan sa makadaot, internal ug eksternal nga mga compound. Ang NRF2 mahimong makatabang sa pagpauswag sa reaksyon sa lawas sa tawo sa mga droga/mga tambal ug mga hilo, pagpausbaw sa produksyon sa mga protina nga makatabang sa pagwagtang sa mga compound gikan sa selula, nailhan nga multidrug resistance-associated proteins, o MRPs. inhalation sa aso sa sigarilyo sa pagtugot sa mga baga sa detox.

Dugang pa, hinungdanon alang sa mga baga nga mapanalipdan ang ilang kaugalingon batok sa mga allergens, mga sakit nga viral, mga endotoxin sa bakterya, hyperoxia, ug lainlaing mga hugaw sa kinaiyahan. Ang kanunay nga pag-trigger sa Nrf2 bisan pa, makapakunhod sa lebel sa usa ka substansiya nga nailhan nga glutathione sa tibuok lawas sa tawo. Ang NRF2 mahimo usab nga manalipod sa atay gikan sa toxicity ug kini makapanalipod sa atay gikan sa arsenic hepatotoxicity. Dugang pa, ang NRF2 nanalipod sa atay ug utok gikan sa pag-inom sa alkohol. Pananglitan, ang Nrf2 makapanalipod batok sa toxicity sa acetaminophen.

Makig-away sa Panghubag Ug Oxidative Stress

Ang pagpaaktibo sa NRF2 makatabang sa pagpakig-away batok sa panghubag pinaagi sa pagkunhod sa makapahubag nga mga cytokine, sama sa naa sa psoriasis. Ang NRF2 mahimo usab nga makunhuran ang panghubag nga may kalabotan sa lainlaing mga isyu sa kahimsog sama sa arthritis ug fibrosis sa atay, kidney, ug baga. Ang NRF2 mahimo usab nga makatabang sa pagpugong sa mga alerdyi pinaagi sa pagpaubos sa Th1/Th17 cytokines ug pagpataas sa TH2 cytokines. Kini mahimong mapuslanon alang sa mga sakit sama sa asthma.

Ang NRF2 dugang nga nanalipod batok sa cellular nga kadaot gikan sa asul nga kahayag ug gikan sa UVA/UVB nga makita sa kahayag sa adlaw. Ang mga kakulangan sa Nrf2 makahimo nga labi ka dali nga masunog sa adlaw. Usa ka rason sa likod niini tungod kay ang NRF2 makahimo sa pag-regulate sa collagen isip tubag sa UV radiation. Ang Advanced Glycation End-Products, o AGEs, nakatampo sa pag-uswag sa daghang mga isyu sa kahimsog, lakip ang diabetes ug mga sakit nga neurodegenerative. Ang NRF2 makapakunhod sa oxidative stress sa AGEs sulod sa lawas. Ang NRF2 mahimo usab nga manalipod sa lawas sa tawo gikan sa mas taas nga lebel sa stress nga gibase sa init.

Nagpauswag sa Mitochondria Ug Pag-ehersisyo sa Pag-ehersisyo

Ang NRF2 usa ka mitochondrial booster. Ang pagpaaktibo sa NRF2 nakatampo sa pagtaas sa enerhiya sa ATP alang sa mitochondria, dugang pa sa gipaayo nga paggamit sa oxygen, o citrate, ug tambok. Kung wala’y NRF2, ang mitochondria adunay katakus nga molihok sa asukal, o glucose, kaysa sa tambok. Ang NRF2 kinahanglanon usab alang sa mitochondria nga molambo pinaagi sa proseso nga nailhan nga biogenesis. Ang pagpaaktibo sa NRF2 hinungdanon aron mapahimuslan ang mga benepisyo sa ehersisyo.

Tungod sa kalihokan sa Nrf2, ang ehersisyo nagpataas sa mitochondrial function, diin kini nga resulta mahimong mapadako sa CoQ10, Cordyceps, ug Caloric Restriction. Ang kasarangang pag-ehersisyo o acute exercise nag-aghat sa mitochondrial biogenesis ug usa ka taas nga synthesis sa superoxide dismutase, o SOD, ug heme-oxygenase-1, o HO-1, pinaagi sa NRF2 activation. Ang Alpha-Lipoic Acid,�o ALA, ug Dan Shen makapadako sa NRF2 nga gipataliwala nga mitochondrial biogenesis. Dugang pa, ang NRF2 mahimo usab nga magpauswag sa pagkamatugtanon sa ehersisyo diin ang pagtangtang sa NRF2 makahimo sa ehersisyo nga makadaot.

Nanalipod Batok sa Hypoxia

Ang NRF2 makatabang usab sa pagpanalipod sa lawas sa tawo gikan sa pagkawala/pagkawala sa cellular oxygen, usa ka isyu sa kahimsog nga gitawag hypoxia. Ang mga indibidwal nga adunay CIRS nagkunhod sa lebel sa oxygen tungod kay ang ilang NRF2 nababagan, nga miresulta sa pagkunhod sa lebel sa VEGF, HIF1, ug HO-1. Kasagaran, sa himsog nga mga indibidwal nga adunay hypoxia, ang miR-101, nga gikinahanglan alang sa paghimo sa mga stem cell, sobra nga gipahayag ug gipauswag ang kantidad sa NRF2 / HO-1 ug VEGF / eNOS, busa gipugngan ang kadaot sa utok, apan dili kana mahitabo. sa CIRS.

Ang hypoxia, nga gihulagway sa ubos nga HIF1, sa CIRS mahimo usab nga moresulta sa usa ka leaky blood brain barrier tungod sa NRF2 imbalance. Ang Salidroside, nga nahimutang sa Rhodiola, naglihok sa pagpaaktibo sa NRF2 ug nagtabang sa hypoxia pinaagi sa pagdugang sa lebel sa VEGF ug HIF1 sulod sa lawas sa tawo. Ang NRF2 mahimo usab nga makapanalipod sa katapusan batok sa lactate buildup sa kasingkasing. Ang pagpaaktibo sa NRF2 mahimo usab nga mohunong sa hypoxia-induced Altitude Motion Sickness, o AMS.

Nagpahinay sa Pagkatigulang

Daghang mga compound nga mahimong makamatay sa daghang mga kantidad mahimo’g magpataas sa taas nga kinabuhi sa gamay nga kantidad tungod sa xenohormesis pinaagi sa NRF2, PPAR-gamma, ug FOXO. Ang gamay kaayo nga gidaghanon sa mga hilo nagpataas sa abilidad sa cell nga mahimong mas maayo nga himan alang sa sunod nga higayon nga kini gihagit sa usa ka hilo, bisan pa, kini dili usa ka pag-endorso sa pagkonsumo sa makahilo nga mga kemikal.

Ang usa ka maayo nga paghulagway sa kini nga proseso mao ang pagdili sa caloric. Ang NRF2 makapauswag sa lifespan sa mga selula pinaagi sa pagpataas sa ilang lebel sa mitochondria ug antioxidants ingon man sa pagpaubos sa kapabilidad sa mga selula nga mamatay. Ang NRF2 mikunhod uban ang pagkatigulang tungod kay ang NRF2 nagpugong sa mga stem cell nga mamatay ug nagtabang kanila sa pag-usab. Ang NRF2 adunay bahin sa pagpaayo sa pagkaayo sa samad.

Nagpalambo sa Vascular System

Nahimo nga husto sa paghimo sa sulforaphane, ang pagpaaktibo sa NRF2 mahimong makapanalipod batok sa mga sakit sa kasingkasing sama sa taas nga presyon sa dugo, o hypertension, ug pagpagahi sa mga ugat, o atherosclerosis. Ang NRF2 makapauswag sa Acetylcholine's, o ACh, nga makapahayahay nga kalihokan sa sistema sa vascular samtang makunhuran ang stress nga gipahinabo sa kolesterol. Ang pagpaaktibo sa Nrf2 mahimong makapalig-on sa kasingkasing, bisan pa, ang sobra nga pagpaaktibo sa Nrf2 mahimong makapataas sa posibilidad sa sakit sa cardiovascular.

Ang mga statin mahimong makapugong o motultol sa sakit sa cardiovascular. Ang NRF2 usab adunay dakong bahin sa pagbalanse sa iron ug calcium nga mahimong manalipod sa lawas sa tawo gikan sa taas nga lebel sa iron. Pananglitan, ang Sirtuin 2, o SIRT2, makakontrol sa iron homeostasis sa mga selula pinaagi sa pagpaaktibo sa NRF2 nga gituohan nga gikinahanglan alang sa himsog nga lebel sa puthaw. Ang NRF2 makatabang usab sa Sickle Cell Disease, o SCD. Ang dysfunction sa NRF2 mahimong hinungdan sa endotoxemia sama sa dysbiosis o lectins nga gipahinabo sa hypertension. Ang Nrf2 mahimo usab nga manalipod sa lawas sa tawo batok sa kadaot nga gipahinabo sa amphetamine sa vascular system.

Makig-away sa Neuroinflammation

Ang NRF2 mahimong manalipod batok ug makatabang sa panghubag sa utok, nga sagad gitawag nga neuroinflammation. Dugang pa, ang NRF2 makatabang sa usa ka Assortment of Central Nervous System, o CNS, mga sakit, lakip ang:

  • Alzheimer's Disease (AD) – nagpamenos sa amyloid beta stress sa mitochondria
  • Amyotrophic lateral sclerosis (ALS)
  • Sakit sa Huntington (HD)
  • Multiple Sclerosis (MS)
  • Pagbag-o sa Nerve
  • Sakit sa Parkinson (PD) – nanalipod sa dopamine
  • Spinal Cord Injury (SCI)
  • Stroke (ischemic ug hemorrhagic) - makatabang sa hypoxia
  • Traumatic Brain Injury

Ang NRF2 nagpadayag sa pagkunhod sa neuroinflammation sa mga tin-edyer nga adunay Autism Spectrum Disorders o ASD. Ang Idebenone gipares sa husto sa NRF2 activators sukwahi sa neuroinflammation. Mahimo usab nga mapaayo sa NRF2 ang Blood Brain Barrier, o BBB. Pananglitan, ang pagpaaktibo sa NRF2 nga adunay carnosic acid nga nakuha gikan sa rosemary ug sage mahimong makatabok sa BBB ug hinungdan sa neurogenesis. Gipakita usab ang NRF2 sa pagpataas sa Brain Derived Neurotrophic Factor, o BDNF.

Gi-modulate usab sa NRF2 ang pipila ka kapasidad sa mga suplemento sa nutrisyon nga mahimong hinungdan sa Nerve Growth Factor, o NGF tungod kay makatabang usab kini sa fog sa utok ug mga isyu nga gipahinabo sa glutamate pinaagi sa pag-modulate sa N-Methyl-D-Aspartate, o NMDA receptors. Mahimo usab nga ipaubos niini ang oxidative stress gikan sa quinolinic acid, nga gitawag nga QUIN. Ang pagpaaktibo sa NRF2 makapanalipod batok sa mga pag-atake ug ang dagkong mga dosis makapakunhod sa ngilit sa usa ka pag-atake. Sa regular nga mga dosis sa stimulation, ang NRF2 makapauswag sa mga abilidad sa panghunahuna pagkahuman sa usa ka pag-atake pinaagi sa pagpaubos sa extracellular glutamate sa utok ug pinaagi sa abilidad sa pagkuha sa cysteine ​​​​ gikan sa glutamate ug glutathione.

Makapahupay sa Depresyon

Sa depresyon, normal nga makamatikod sa panghubag sa utok, labi na gikan sa prefrontal cortex ug hippocampus, ingon man ang pagkunhod sa BDNF. Sa pipila ka mga bersyon sa depresyon, ang NRF2 makapauswag sa mga sintomas sa depresyon pinaagi sa pagpaubos sa panghubag sulod sa utok ug pagdugang sa lebel sa BDNF. Ang katakus sa Agmatine sa pagkunhod sa depresyon pinaagi sa pagpataas sa noradrenaline, dopamine, serotonin, ug BDNF sa hippocampus nagdepende sa pagpaaktibo sa NRF2.

Naglangkob sa Anti-Cancer Properties

Ang NRF2 parehas nga tumor suppressor tungod kay kini usa ka tumor promoter kung dili madumala sumala niana. Ang NRF2 makapanalipod batok sa kanser nga gipahinabo sa free radicals ug oxidative stress, bisan pa niana, ang NRF2 overexpression makita usab sa mga selula sa kanser. Ang grabe nga pagpaaktibo sa NRF2 makatabang sa lainlaing mga kanser. Pananglitan, ang suplemento nga Protandim makapakunhod sa kanser sa panit pinaagi sa pagpaaktibo sa NRF2.

Makapagaan sa kasakit

Ang Gulf War Illness, o GWI, usa ka bantog nga sakit nga nakaapekto sa mga Beterano sa Gubat sa Gulpo, usa ka koleksyon sa wala mahibal-an, kanunay nga mga simtomas nga mahimo’g maglakip sa kakapoy, labad sa ulo, sakit sa hiniusa, dili pagkatunaw, insomnia, pagkalipong, mga sakit sa respiratoryo, ug mga isyu sa panumduman. Ang NRF2 makapauswag sa mga sintomas sa GWI pinaagi sa pagkunhod sa hippocampal ug kinatibuk-ang panghubag, dugang sa pagkunhod sa kasakit. Ang NRF2 mahimo usab nga makatabang sa kasakit gikan sa kadaot sa nerbiyos sa lawas ug makapauswag sa kadaot sa nerbiyos gikan sa diabetic neuropathy.

Nagpauswag sa Diabetes

Ang taas nga lebel sa glucose, labing maayo nga gitawag nga hyperglycemia, hinungdan sa oxidative nga kadaot sa mga selyula tungod sa pagkabalda sa mitochondrial function. Ang pagpaaktibo sa NRF2 mahimong manalipod sa lawas sa tawo batok sa kadaot sa hyperglycemia sa selyula, sa ingon mapugngan ang pagkamatay sa cell. Ang pagpaaktibo sa NRF2 mahimo usab nga mapanalipdan, mapasig-uli, ug mapausbaw ang pancreatic beta-cell function, samtang gipakunhod ang resistensya sa insulin.

Nanalipod sa Panan-awon Ug Pandungog

Ang NRF2 makapanalipod batok sa kadaot sa mata gikan sa diabetic retinopathy. Mahimo usab nga malikayan ang pagporma sa mga katarata ug mapanalipdan ang mga photoreceptor nga sukwahi sa kamatayon nga gipahinabo sa kahayag. Ang NRF2 dugang nga nanalipod sa dalunggan, o cochlea, gikan sa stress ug pagkawala sa pandungog.

Mahimong Makatabang sa Katambok

Ang NRF2 mahimong makatabang sa sobra nga katambok tungod sa kapasidad niini sa pag-regulate sa mga variable nga naglihok sa pagtipon sa tambok sa lawas sa tawo. Ang pagpaaktibo sa NRF2 nga adunay sulforaphane mahimong makapataas sa pagpugong sa Fatty Acid Synthesis, o FAS, ug Uncoupling Proteins, o UCP, nga moresulta sa dili kaayo tambok nga akumulasyon ug mas daghang brown nga tambok, nga gihulagway nga tambok nga naglakip sa dugang nga mitochondria.

Gipanalipdan ang Gut

Ang NRF2 makatabang sa pagpanalipod sa tinai pinaagi sa pagpanalipod sa tinai microbiome homeostasis. Pananglitan, ang lactobacillus probiotics magpalihok sa NRF2 aron bantayan ang tinai gikan sa stress sa oxidative. Ang NRF2 makatabang usab sa pagpugong sa Ulcerative Colitis, o UC.

Gipanalipdan ang mga Organo sa Sekso

Ang NRF2 makapanalipod sa mga testicle ug makapugong sa sperm count gikan sa kadaot sa mga tawo nga adunay diabetes. Makatabang usab kini sa Erectile Dysfunction, o ED. Ang pipila ka mga suplemento nga nagpadako sa libido sama sa Mucuna, Tribulus, ug Ashwaganda mahimong makapauswag sa sekswal nga function pinaagi sa pagpaaktibo sa NRF2. Ang ubang mga butang nga makapadako sa NRF2, sama sa kahayag sa adlaw o broccoli sprouts, makatabang usab sa pagpalambo sa libido.

Nag-regulate sa mga bukog ug kaunoran

Ang oxidative stress mahimong moresulta sa bone density ug pagkunhod sa kusog, nga normal sa osteoporosis. Ang pagpaaktibo sa NRF2 mahimong adunay katakus sa pagpauswag sa mga antioxidant sa mga bukog ug pagpanalipod batok sa pagkatigulang sa bukog. Ang NRF2 makapugong usab sa pagkawala sa kaunuran ug makapauswag sa Duchenne Muscular Dystrophy, o DMD.

Naglangkob sa Anti-Viral Properties

Katapusan apan dili labing gamay, ang pagpaaktibo sa NRF2 sa katapusan makatabang sa pagpanalipod sa lawas sa tawo batok sa daghang mga virus. Sa mga pasyente nga adunay dengue virus, ang mga sintomas dili ingon ka grabe sa mga indibidwal nga adunay mas daghang lebel sa NRF2 kumpara sa mga indibidwal nga adunay gamay nga lebel sa NRF2. Ang NRF2 makatabang usab sa mga tawo nga adunay Human Immunodeficiency-1 Virus,�o HIV. Ang NRF2 makapanalipod batok sa oxidative stress gikan sa Adeno-Associated Virus,�o AAV, ug H. Pylori. Sa katapusan, ang Lindera Root mahimong makapugong sa Hepatitis C virus nga adunay pagpaaktibo sa NRF2.

Dr Jimenez White Coat
Ang Nrf2, o NF-E2-related factor 2, usa ka transcription factor nga makita sa mga tawo nga nag-regulate sa ekspresyon sa usa ka piho nga set sa antioxidant ug detoxifying genes. Kini nga signaling pathway gi-activate tungod sa oxidative stress tungod kay kini nagpalambo sa daghang antioxidant ug phase II nga liver detoxification enzymes aron mapasig-uli ang homeostasis sa lawas sa tawo. Ang mga tawo gipasibo aron molihok sa tibuuk nga kahimtang sa homeostasis o balanse. Kung ang lawas nag-atubang sa oxidative stress, ang Nrf2 nag-aktibo aron makontrol ang oksihenasyon ug makontrol ang tensiyon nga gipahinabo niini. Ang Nrf2 hinungdanon aron mapugngan ang mga isyu sa kahimsog nga adunay kalabotan sa stress sa oxidative. Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

Sulforaphane ug ang mga Epekto Niini sa Kanser, Pagka-mortal, Pagkatigulang, Utok ug Panggawi, Sakit sa Kasingkasing ug uban pa

Ang Isothiocyanates mao ang pipila sa labing hinungdanon nga mga compound sa tanum nga makuha nimo sa imong pagkaon. Niini nga video gihimo nako ang labing komprehensibo nga kaso alang kanila nga nahimo sukad. Mubo nga gidugayon sa pagtagad? Laktaw sa imong paborito nga hilisgutan pinaagi sa pag-klik sa usa sa mga punto sa oras sa ubos. Full timeline sa ubos.

Pangunang mga seksyon:

  • 00:01:14 – Kanser ug mortalidad
  • 00:19:04 - Pagkatigulang
  • 00:26:30 - Utok ug pamatasan
  • 00:38:06 - Katapusan nga recap
  • 00:40:27 - Dosis

Tibuok timeline:

  • 00:00:34 - Pagpaila sa sulforaphane, usa ka mayor nga focus sa video.
  • 00:01:14 - Pagkonsumo sa cruciferous nga utanon ug pagkunhod sa tanan nga hinungdan sa pagkamatay.
  • 00:02:12 - Risgo sa kanser sa prostate.
  • 00:02:23 - Risgo sa kanser sa pantog.
  • 00:02:34 - Ang kanser sa baga sa mga nanigarilyo peligro.
  • 00:02:48 - Risgo sa kanser sa suso.
  • 00:03:13 - Hypothetical: unsa man kung ikaw adunay kanser? (interbensyonal)
  • 00:03:35 - Katuohan nga mekanismo nga nagmaneho sa kanser ug mortalidad nga asosasyon nga datos.
  • 00:04:38 - Sulforaphane ug kanser.
  • 00:05:32 - Ang ebidensya sa hayop nga nagpakita sa kusog nga epekto sa broccoli sprout extract sa pag-uswag sa tumor sa pantog sa mga ilaga.
  • 00:06:06 - Epekto sa direktang suplemento sa sulforaphane sa mga pasyente sa kanser sa prostate.
  • 00:07:09 - Bioaccumulation sa isothiocyanate metabolites sa aktwal nga tisyu sa dughan.
  • 00:08:32 - Pagpugong sa mga stem cell sa kanser sa suso.
  • 00:08:53 - Leksyon sa kasaysayan: ang mga brassicas gitukod nga adunay mga kabtangan sa kahimsog bisan sa karaang Roma.
  • 00:09:16 - Ang abilidad sa Sulforaphane sa pagpalambo sa carcinogen excretion (benzene, acrolein).
  • 00:09:51 - NRF2 isip genetic switch pinaagi sa antioxidant response elements.
  • 00:10:10 - Sa unsang paagi ang pagpaaktibo sa NRF2 makapauswag sa carcinogen excretion pinaagi sa glutathione-S-conjugates.
  • 00:10:34 - Ang Brussels sprouts nagdugang sa glutathione-S-transferase ug makapamenos sa kadaot sa DNA.
  • 00:11:20 - Ang broccoli sprout nga ilimnon nagdugang sa benzene excretion sa 61%.
  • 00:13:31 - Ang homogenate nga pagtubo sa broccoli nagdugang antioxidant enzymes sa taas nga agianan sa hangin.
  • 00:15:45 - Pagkonsumo sa cruciferous nga utanon ug pagkamatay sa sakit sa kasingkasing.
  • 00:16:55 - Ang broccoli sprout powder nagpauswag sa mga lipid sa dugo ug sa kinatibuk-ang risgo sa sakit sa kasingkasing sa type 2 nga mga diabetes.
  • 00:19:04 - Pagsugod sa seksyon sa pagkatigulang.
  • 00:19:21 - Sulforaphane-enriched nga pagkaon nagpauswag sa kinabuhi sa mga bakukang gikan sa 15 ngadto sa 30% (sa pipila ka mga kondisyon).
  • 00:20:34 - Ang kamahinungdanon sa ubos nga panghubag alang sa taas nga kinabuhi.
  • 00:22:05 - Ang cruciferous nga mga utanon ug broccoli sprout powder daw makapakunhod sa nagkalainlain nga mga marker sa panghubag sa mga tawo.
  • 00:23:40 - Mid-video recap: kanser, mga seksyon sa pagkatigulang
  • 00:24:14 - Ang mga pagtuon sa mouse nagsugyot nga ang sulforaphane mahimong makapauswag sa adaptive immune function sa pagkatigulang.
  • 00:25:18 - Ang Sulforaphane nagpauswag sa pagtubo sa buhok sa usa ka modelo sa mouse sa pagkalbo. Hulagway sa 00:26:10.
  • 00:26:30 - Pagsugod sa seksyon sa utok ug pamatasan.
  • 00:27:18 - Epekto sa broccoli sprout extract sa autism.
  • 00:27:48 - Epekto sa glucoraphanin sa schizophrenia.
  • 00:28:17 - Pagsugod sa diskusyon sa depresyon (katuohan nga mekanismo ug pagtuon).
  • 00:31:21 - Ang pagtuon sa mouse gamit ang 10 ka lain-laing mga modelo sa stress-induced depression nagpakita sa sulforaphane nga parehas nga epektibo sama sa fluoxetine (prozac).
  • 00:32:00 - Gipakita sa pagtuon nga ang direkta nga pag-inom sa glucoraphanin sa mga ilaga parehas nga epektibo sa pagpugong sa depresyon gikan sa sosyal nga kapildihan nga modelo sa stress.
  • 00:33:01 - Pagsugod sa seksyon sa neurodegeneration.
  • 00:33:30 - Sulforaphane ug Alzheimer's disease.
  • 00:33:44 - Sulforaphane ug Parkinson's disease.
  • 00:33:51 - Sulforaphane ug sakit sa Hungtington.
  • 00:34:13 - Ang Sulforaphane nagdugang sa mga protina sa heat shock.
  • 00:34:43 - Pagsugod sa seksyon sa traumatic brain injury.
  • 00:35:01 - Sulforaphane gi-injected dayon human ang TBI nagpalambo sa memorya (pagtuon sa mouse).
  • 00:35:55 ​​- Sulforaphane ug neuronal plasticity.
  • 00:36:32 - Ang Sulforaphane nagpauswag sa pagkat-on sa modelo sa type II diabetes sa mga ilaga.
  • 00:37:19 - Sulforaphane ug duchenne muscular dystrophy.
  • 00:37:44 - Pagpugong sa Myostatin sa mga selula sa satellite sa kalamnan (in vitro).
  • 00:38:06 - Late-video recap: mortalidad ug kanser, kadaot sa DNA, oxidative stress ug panghubag, benzene excretion, sakit sa cardiovascular, type II diabetes, mga epekto sa utok (depresyon, autism, schizophrenia, neurodegeneration), NRF2 nga agianan.
  • 00:40:27 - Mga hunahuna sa paghunahuna sa usa ka dosis sa broccoli sprouts o sulforaphane.
  • 00:41:01 - Mga anekdota sa pagtubo sa balay.
  • 00:43:14 - Sa temperatura sa pagluto ug kalihokan sa sulforaphane.
  • 00:43:45 - Ang pagkakabig sa bakterya sa gut sa sulforaphane gikan sa glucoraphanin.
  • 00:44:24 - Ang mga suplemento mas maayo kung gihiusa sa aktibo nga myrosinase gikan sa mga utanon.
  • 00:44:56 - Mga teknik sa pagluto ug cruciferous nga mga utanon.
  • 00:46:06 - Isothiocyanates isip goitrogens.

Kung ang lawas sa tawo mag-atubang sa makadaot nga internal ug eksternal nga mga hinungdan sama sa mga hilo, ang mga selyula kinahanglan nga paspas nga mag-trigger sa ilang mga abilidad sa antioxidant aron makontra ang oxidative stress. Tungod kay ang pagtaas sa lebel sa stress sa oxidative determinado nga hinungdan sa lainlaing mga isyu sa kahimsog, hinungdanon nga gamiton ang pagpaaktibo sa Nrf2 aron mapahimuslan ang mga benepisyo niini. Ang sakup sa among kasayuran limitado sa mga isyu sa kahimsog sa chiropractic ug spinal. Aron hisgutan ang hilisgutan, palihug ayaw pagpangutana kang Dr. Jimenez o kontaka kami sa�915-850-0900�.

Gi-curate ni Dr. Alex Jimenez

Green Tawag Karon Button H .png

Dugang nga Hisgutan sa Hilisgutan:�Acute Back Pain

Sakit sa likod�usa sa labing kaylap nga hinungdan sa pagkabaldado ug wala’y trabaho nga mga adlaw sa tibuuk kalibutan. Ang sakit sa bukobuko hinungdan sa ikaduha nga kasagarang hinungdan sa pagbisita sa opisina sa doktor, nga mas daghan kaysa mga impeksyon sa taas nga respiratoryo. Gibana-bana nga 80 porsyento sa populasyon ang makasinati og sakit sa likod labing menos kausa sa tibuok nilang kinabuhi. Ang dugokan maoy usa ka komplikadong gambalay nga gilangkoban sa mga bukog, lutahan, ligaments, ug kaunuran, ug uban pang humok nga mga tisyu. Tungod niini, mga kadaot ug/o nagkagrabe nga mga kondisyon, sama sa�herniated discs, mahimong mosangpot sa mga sintomas sa sakit sa likod. Ang mga samad sa sports o mga aksidente sa awto sa kasagaran mao ang labing kanunay nga hinungdan sa sakit sa bukobuko, bisan pa, usahay ang pinakasimple nga mga paglihok mahimong adunay sakit nga mga sangputanan. Maayo na lang, ang alternatibong mga opsyon sa pagtambal, sama sa pag-atiman sa chiropractic, makatabang sa pagpagaan sa sakit sa likod pinaagi sa paggamit sa mga pag-adjust sa taludtod ug mga pagmaniobra sa manwal, nga sa katapusan makapauswag sa paghupay sa kasakit. �

blog nga hulagway sa cartoon paper boy

DUGANG DUGANG | IMPORTANTE NGA TOPIC: Girekomenda ang El Paso, TX Chiropractor

***

Unsa ang Sulforaphane?

Unsa ang Sulforaphane?

Sulforaphane usa ka phytochemical, usa ka substansiya sulod sa isothiocyanate nga grupo sa mga organosulfur compound, nga makita sa cruciferous nga mga utanon, sama sa broccoli, cabbage, cauliflower, ug Brussels sprouts. Makita usab kini sa bok choy, kale, collards, mustard greens ug watercress. Gipakita sa mga panukiduki sa panukiduki nga ang sulforaphane makatabang sa pagpugong sa lainlaing klase sa kanser pinaagi sa pagpaaktibo sa produksyon sa Nrf2, o nuclear factor nga erythroid 2-related factor, usa ka transcription factor nga nag-regulate sa mga mekanismo sa panalipod nga antioxidant nga nagkontrol sa tubag sa cell sa mga oxidant. Ang katuyoan sa mosunod nga artikulo mao ang paghulagway sa function sa sulforaphane.

abstract

Ang KEAP1-Nrf2-ARE nga sistema sa antioxidant usa ka punoan nga paagi diin ang mga selyula motubag sa oxidative ug xenobiotic stress. Sulforaphane (SFN), usa ka electrophilic isothiocyanate nga nakuha gikan sa cruciferous nga mga utanon, nagpalihok sa KEAP1-Nrf2-ARE nga agianan ug nahimong usa ka molekula-sa-interes sa pagtambal sa mga sakit diin ang chronic oxidative stress adunay dakong etiological nga papel. Gipakita namo dinhi nga ang mitochondria sa kultura, human retinal pigment epithelial (RPE-1) nga mga selula nga gitambalan sa SFN nagpailalom sa hyperfusion nga independente sa Nrf2 ug sa cytoplasmic inhibitor KEAP1 niini. Ang mitochondrial fusion gikataho nga cytoprotective pinaagi sa pagpugong sa pore formation sa mitochondria atol sa apoptosis, ug nahiuyon niini, gipakita namo ang Nrf2-independent, cytoprotection sa SFN-treated cells nga naladlad sa apoptosis-inducer, staurosporine. Sa mekanikal nga paagi, ang SFN nagpagaan sa pagrekrut ug / o pagpabilin sa matunaw nga fission factor nga Drp1 sa mitochondria ug sa mga peroxisome apan dili makaapekto sa kinatibuk-ang kadagaya sa Drp1. Gipakita niini nga mga datos nga ang mapuslanon nga mga kabtangan sa SFN lapas pa sa pagpaaktibo sa sistema sa KEAP1-Nrf2-ARE ug gigarantiyahan ang dugang nga pagsukitsukit nga gihatag ang karon nga paggamit niini nga ahente sa daghang mga pagsulay sa klinika.

keywords: Sulforaphane, Nrf2, Drp1, Mitochondria, Fission, Fusion, Apoptosis

Pasiuna

Ang Sulforaphane usa ka Nrf2-Independent Inhibitor sa Mitochondrial Fission

Ang Sulforaphane (SFN) usa ka isothiocyanate compound nga nakuha sa pagkaon nga kasagaran gikan sa cruciferous nga mga utanon [56]. Namugna kini sa mga tanom isip xenobiotic nga tubag sa predation pinaagi sa vesicular release sa hydrolytic enzyme myrosinase gikan sa nadaot nga mga selula; kini nga enzyme nag-convert sa mga glucosinolates ngadto sa isothiocyantes [42]. Sulod sa miaging duha ka dekada, ang SFN kaylap nga gihulagway alang sa gitaho nga anticancer, antioxidant, ug antimicrobial nga mga kabtangan [57]. Kadaghanan sa kini nga kaepektibo gipasangil sa kapasidad sa SFN nga modulate ang KEAP1-Nrf2-antioxidant response element (ARE) signaling pathway, bisan kung ang dugang nga mga kalihokan sa compound nahibal-an, lakip ang pagdili sa histone deacetylase nga kalihokan ug pag-uswag sa cell cycle [ 29]. Ang Nrf2 mao ang master antioxidant transcription factor ug ubos sa mga kondisyon sa homeostasis, ang kalig-on niini gipugngan pinaagi sa aksyon sa cytoplasmic Cullin3KEAP1 ubiquitin ligase complex [20]. Sa espesipiko, ang Nrf2 gi-recruit sa Cullin3KEAP1 ligase pinaagi sa pagbugkos sa dimeric substrate adapter KEAP1 ug pagkahuman giusab sa polyUb chains nga nagpunting sa transcription factor alang sa proteasome-mediated degradation. Kini nga constitutive turnover naglimite sa katunga sa kinabuhi sa Nrf2 sa wala ma-stress nga mga selula ngadto sa ~ 15 min [30], [33], [46], [55]. Agig tubag sa daghang mga matang sa tensiyon, labi na ang oxidative stress, KEAP1, usa ka protina nga puno sa cysteine ​​​​, naglihok isip redox sensor, ug oxidative modification sa mga kritikal nga cysteinees, ilabi na ang C151, sa KEAP1 nagdissociate sa Nrf2-KEAP1 gikan sa CUL3 sa ingon mapugngan ang Nrf2 degradation. 8], [20], [55]. Ilabi na, ang SFN, ug posible nga uban pang mga activator sa Nrf2, nagsundog sa stress sa oxidative pinaagi sa pag-usab sa C151 sa KEAP1 eg [21]. Ang pagpalig-on sa Nrf2 nagtugot sa paghubad niini ngadto sa nucleus diin kini nag-aghat sa pagpahayag sa usa ka baterya sa Phase II antioxidant ug detoxification genes. Ang Nrf2 nagbugkos sa antioxidant response promoter elements (ARE) sa mga cognate target genes niini pinaagi sa heterodimerization nga adunay gagmay nga mga protina sa Maf [19]. Kini nga sistema nagpresentar sa usa ka dinamiko ug sensitibo nga tubag sa dili direkta nga antioxidants sama sa SFN, free radicals nga namugna sa mitochondria [16], o uban pang physiologic nga tinubdan sa oxidative stress [41].

Ang mitochondria mga dinamiko, subcellular organelles nga nag-regulate sa daghang mga function sa cellular gikan sa produksiyon sa ATP ug intracellular calcium buffering hangtod sa redox regulation ug apoptosis [13], [49]. Ang mitochondria nagrepresentar usab sa panguna nga gigikanan sa reactive oxygen species (ROS) sa sulod sa selyula. Ang husto nga regulasyon sa mitochondrial function busa gikinahanglan alang sa pag-optimize sa produksiyon sa ATP aron matubag ang mga panginahanglanon sa cellular samtang dungan nga gipamenos ang posibleng makadaot nga mga epekto sa sobra nga produksyon sa free radical. Ang usa ka kritikal nga kinahanglanon alang sa maayo nga modulasyon sa mitochondrial function mao ang kapasidad sa mitochondria nga molihok nga independente ingon mga biochemical machine ug isip bahin sa usa ka halapad, responsive nga network.

Ang morphology ug function sa Mitochondrial network gitino pinaagi sa usa ka regulated nga balanse tali sa fission ug fusion. Ang mitochondrial fission gikinahanglan alang sa anak nga babaye nga cell inheritance sa mitochondria atol sa cell division [28] ingon man alang sa pinili, autophagic degradation sa depolarized o nadaot nga mitochondria, nga gitawag mitophagy [1]. Sa kasukwahi, gikinahanglan ang fusion alang sa komplementasyon sa mitochondrial genome ug pagpaambit sa mga component sa electron transport chain tali sa silingang mitochondria [54]. Sa lebel sa molekula, ang mitochondrial fission ug fusion gi-regulate sa dagko, sama sa dinamin nga GTPases. Tulo ka mga enzyme ang panguna nga nag-regulate sa fusion: Ang Mitofusins ​​1 ug 2 (Mfn1/2) mga two-pass outer membrane nga mga protina nga nagpataliwala sa outer membrane fusion pinaagi sa heterotypic nga mga interaksyon tali sa kasikbit nga mitochondria [15], [25], [37], samtang ang OPA1 usa ka sulod. protina sa lamad nga dungan nga nagsiguro sa koneksyon sa matrix pinaagi sa pag-regulate sa pagtunaw sa sulod nga mga lamad [5]. Ang kalihokan sa GTPase sa tanan nga tulo ka mga protina gikinahanglan alang sa lig-on nga fusion [5], [18], ug ang OPA1 dugang nga gikontrol sa komplikadong proteolysis sulod sa mitochondrial inner membrane sa mga protease nga OMA1 [14], PARL [6], ug YME1L [45]. ]. Importante, ang intact nga mitochondrial membrane nga potensyal gikinahanglan alang sa episyente nga fusion aron mapugngan ang paghiusa sa nadaot ug himsog nga mitochondria [26].

Ang mitochondrial fission sa panguna gi-catalyzed sa usa ka cytosolic nga protina nga gitawag nga Dynamin-related protein 1 (Drp1/DNM1L). Ang Drp1 gi-recruit gikan sa cytosol ngadto sa umaabot nga mga dapit sa fission sa mitochondrial outer membrane [43]. Ang mga mayor nga receptors alang sa Drp1 sa gawas nga lamad mao ang mitochondrial fission factor (Mff) [32] ug, sa usa ka gamay nga gidak-on, Fission 1 (Fis1) [51]. Dugang pa, ang usa ka decoy receptor, MIEF1 / MiD51, nadiskobrehan nga naglihok aron dugang nga limitahan ang kalihokan sa Drp1 nga protina sa mga potensyal nga fission site [58]. Sa higayon nga nakadunggo sa mitochondrial outer membrane, ang Drp1 oligomerizes ngadto sa spiral-like structures sa palibot sa lawas sa mitochondrion ug dayon naggamit sa enerhiya nga nakuha gikan sa GTP hydrolysis aron sa pagpataliwala sa pisikal nga scission sa mitochondrial sa gawas ug sa sulod nga mga lamad [17]. Ang endoplasmic reticulum-derived tubules naglihok isip inisyal nga constrictor sa mitochondria sa wala pa ang Drp1 oligomerization, nga nagpasiugda sa pagpadayag nga ang non-constricted mitochondria mas lapad kay sa permissive circumference sa usa ka nahuman nga Drp1 spiral [12]. Importante usab ang actin dynamics alang sa mga interaksyon sa ER-mitochondria nga nag-una sa mitochondrial fission [24]. Dugang pa sa papel niini sa mitochondrial fission, ang Drp1 nag-catalyze sa fission sa peroxisomes [40].

Ang Drp1 susama kaayo sa maayong pagkahulagway nga dynamin nga protina tungod kay ang duha ka protina adunay N-terminal GTPase domain, usa ka Middle domain nga kritikal alang sa self-oligomerization, ug usa ka C-terminal GTPase effector domain [31]. Nakab-ot sa Drp1 ang pagkapili alang sa mga membrana sa mitochondrial pinaagi sa usa ka kombinasyon sa mga interaksyon sa mga protina sa receptor nga Mff ug Fis1 ug usab pinaagi sa pagkadugtong niini alang sa piho nga mitochondria nga phospholipid cardiolipin pinaagi sa talagsaon nga B-insert domain sa Drp1 [2]. Ang Drp1 kasagaran anaa isip usa ka homotetramer sa cytoplasm, ug ang mas taas nga order nga asembliya sa mitochondrial fission sites gipataliwad-an sa Middle domain sa Drp1 [3].

Tungod sa implicit nga link tali sa mitochondrial function ug sa KEAP1-Nrf2-ARE nga agianan, among gisusi ang mga epekto sa Nrf2 activation sa mitochondrial structure ug function. Gipakita namo dinhi nga ang SFN nag-aghat sa mitochondrial hyperfusion nga, sa wala damha, independente sa Nrf2 ug KEAP1. Kini nga epekto sa SFN pinaagi sa usa ka pagpugong sa Drp1 function. Gipakita pa namon nga ang SFN naghatag og resistensya sa apoptosis nga Nrf2-independente ug nagsundog nga nakita sa mga selula nga nahurot sa Drp1. Kini nga mga datos kolektibong nagpakita nga dugang sa pagpalig-on ug pagpaaktibo sa Nrf2, ang SFN nag-modulate sa mitochondrial dynamics ug nagpreserbar sa cellular fitness ug survival.

Resulta

Sulforaphane Induces Nrf2 / KEAP1-Independent Hyperfusion sa Mitochondria

Sa kurso sa pagtuon sa mga epekto sa Nrf2 activation sa mitochondrial network dynamics, among nadiskobrehan nga ang pagtambal sa imortalized, human retinal pigment epithelial (RPE-1) nga mga selula nga adunay sulforaphane (SFN), usa ka potent activator sa Nrf2 signaling, nag-aghat sa usa ka lig-on nga fusion sa ang mitochondrial network kon itandi sa mga control cell nga giatiman sa sakyanan (Fig. 1A ug B). Ang morpolohiya sa mitochondria niini nga mga selula susama kaayo sa mitochondria sa mga selula nga nahurot sa siRNA sa endogenous Drp1, ang pangunang mitochondrial fission factor (Fig. 1A). Kini nga resulta nagpataas sa makaiikag nga ideya nga ang mitochondrial fission ug fusion status direktang motubag sa Nrf2 nga lebel sa selula. Bisan pa, ang stimulation sa mga selula nga adunay uban pang mga Nrf2 stabilizer ug activators sama sa proteasome inhibitor MG132, ang pro-oxidant tBHQ, o knockdown sa Nrf2 inhibitor KEAP1 wala mag-aghat sa mitochondrial fusion (Fig. 1A ug B). Ang pagpalig-on sa Nrf2 pinaagi niini nga mga manipulasyon gipamatud-an sa western blotting alang sa endogenous Nrf2 (Fig. 1C). Dugang pa, ang pagpahayag sa Nrf2 kay dispensable alang sa SFN-induced mitochondrial fusion, tungod kay ang knockdown sa endogenous Nrf2 nga adunay siRNA napakyas sa pagsumpo niini nga phenotype (Fig. 1D'F). Tungod kay ang SFN nagdasig sa KEAP1-Nrf2-ARE nga agianan pinaagi sa covalently modifying cysteine ​​​​residues sa KEAP1 [21], among gipukan ang KEAP1 aron matubag kung ang SFN-induced mitochondrial hyperfusion gipalihok pinaagi sa usa ka KEAP1-dependent, apan Nrf2 independent pathway. Bisan pa, ang pagkunhod sa KEAP1 napakyas usab sa pagwagtang sa SFN-induced mitochondrial fusion (Fig. 1G'I). Sa tinuud, gibalikbalik sa SFN ang pro-fission morphology nga gipahinabo sa pagkunhod sa KEAP1 (Fig. 1G, panel b versus panel d). Kini nga mga resulta nagpakita nga ang SFN nga pagtambal maoy hinungdan sa mitochondrial fusion nga independente sa kanonikal nga KEAP1-Nrf2-ARE nga agianan ug mitultol kanato sa pagsukitsukit kon ang SFN direktang makaapekto sa mga sangkap sa mitochondrial fission o fusion nga makinarya.

Figure 1 Ang SFN nag-aghat sa Nrf2 / KEAP1 nga independente nga mitochondrial fusion. (A) Ang mga selula sa RPE-1 gibalhin uban sa gipakita nga siRNAs ug 3 ka adlaw sa ulahi gitambalan sa DMSO o ang Nrf2 activators SFN (50 ?M), MG132 (10 ?M), o tBHQ (100?M) sulod sa 4 h. Ang mitochondria (pula) gimarkahan og anti-Tom20 antibody, ug ang nuclei (asul) gikontra sa DAPI. (B) Graph nga nagpakita sa quantification sa mitochondrial morphology scoring gikan sa (A). > 50 ka mga selula kada kondisyon ang gi-evaluate sa usa ka buta nga paagi. (C) Representante western blots gikan sa (A). (D) Ang mga selula sa RPE-1 gibalhin sa 10 nM siRNA ug 3 ka adlaw sa ulahi gitambalan sa SFN sulod sa 4 ka oras sa wala pa ma-fix ug namansahan sama sa (A). (E) Graph nga nagpakita sa quantification sa mitochondrial phenotype scoring gikan sa (D). > 100 ka mga selula kada kondisyon ang gi-evaluate sa usa ka buta nga paagi. (F) Representante western blots gikan sa (D). (G) Ang mga selula gibalhin ug gitagad sama sa (D) nga adunay siCON o siKEAP1. (H) Ang mga selula gikan sa (G) gi-iskor sama sa (B) ug (E) base sa mitochondrial morphology. (I) Representante western blots gikan sa (G). Ang datos sa (B), (E), ug (H) gihugpong gikan sa 3 ka independenteng mga eksperimento matag usa ug ang statistical significance gitino pinaagi sa two-tailed Student's t-test. Ang mga error bar nagpakita sa +/- SD (Alang sa paghubad sa mga pakisayran sa kolor sa kini nga leyenda sa numero, ang magbabasa gipunting sa web nga bersyon sa kini nga artikulo).

Sulforaphane Makadaot sa Mitochondrial Association sa Drp1

Base sa pagpangita nga ang SFN-pagtambal nag-aghat sa mitochondrial hyperfusion, nangatarungan kami nga kini nga phenotype usa ka sangputanan sa sobra nga kalihokan sa fusion o usa ka pagdili sa kalihokan sa fission. Sa pagpihig tali niining duha ka mga posibilidad, among gitandi ang morpolohiya sa mga peroxisome sa presensya ug pagkawala sa SFN. Ang mga peroxisome susama sa mitochondria tungod kay kini mga dinamikong organel nga ang porma ug gitas-on niini kanunay nga naglihok [44]. Ang mga peroxisome naglangkob sa Fis1 ug Mff sa ilang gawas nga lamad ug, isip sangputanan, mga target alang sa Drp1-mediated fission [22], [23]. Bisan pa, ang mga peroxisome wala mogamit sa fusion machinery sa mitochondrial network ug busa, dili moagi sa fusion [39]. Hinunoa, ang peroxisomal fission gisupak sa pagpalugway sa kasamtangan nga mga peroxisome pinaagi sa de novo nga pagdugang sa mga lamad ug mga protina [44]. Tungod kay ang mga peroxisome kulang sa Mfn1 / 2 ug OPA1, nangatarungan kami nga kung ang SFN mag-aktibo sa makinarya sa fusion kaysa magpugong sa makinarya sa fission, ang gitas-on sa peroxisome dili maapektuhan. Sa mga selula nga gitambalan sa sakyanan, ang mga peroxisome gipabilin ingong mugbo, lingin, punctiform organelles (Fig. 2, mga panel b ug d). Bisan pa, ang pagtambal sa SFN nagdugang sa gitas-on sa peroxisome sa ~ 2-pilo kon itandi sa pagkontrol sa mga selula (Fig. 2, mga panel f ug h). Dugang pa, daghan sa mga peroxisome ang gipiit duol sa sentro, nga nagpakita sa usa ka potensyal nga scission depekto (Fig. 2, panel h, arrowheads). Sa samang paagi, ang mga peroxisome sa mga selula nga gibalhin sa Drp1 siRNA kay abnormal ang gitas-on (Fig. 2, panels j ug l), nga nagpamatuod nga ang Drp1 gikinahanglan alang sa peroxisomal fission ug nagsugyot nga ang SFN-treatment maoy hinungdan sa mitochondrial ug peroxisomal phenotypes pinaagi sa pagguba sa fission machinery.

Figure 2 Ang SFN nag-aghat sa pagpalugway sa peroxisomal. (A) RPE-1 nga mga selula gibalhin sa 10 nM sa gipakita nga siRNA ug 3 ka adlaw sa ulahi gitambalan sa DMSO o 50 ?M SFN sulod sa 4 ka oras. Ang mga peroxisome (berde) gimarkahan og anti-PMP70 nga antibody, mitochondria nga adunay MitoTracker (pula), ug DNA nga gi-counterstain sa DAPI. Ang gipadako nga mga inset sa peroxisomes gipakita sa tuo (mga panel d, h, ug l) aron mapadali ang pagtan-aw sa mga pagbag-o sa morpolohiya nga gipahinabo sa pagkunhod sa SFN ug Drp1. Gipasiugda sa mga arrowhead ang mga punto sa pagkupot. (Alang sa paghubad sa mga pakisayran sa kolor sa kini nga alamat sa numero, ang magbabasa gipunting sa web nga bersyon niini nga artikulo).

Sunod namong gitino kung giunsa pagdili sa SFN ang function sa Drp1. Ang mga posibilidad naglakip sa pagkunhod sa lebel sa ekspresyon, pagrekrut / pagpabilin sa mitochondria, oligomerization, o enzymatic nga kalihokan sa GTPase. Ang kakulangan sa bisan hain niini moresulta sa pagkunhod sa mitochondrial fission ug hyperfusion. Wala kami makamatikod nga mabag-o nga mga pagbag-o sa lebel sa protina sa Drp1 human sa SFN-treatment (Fig. 1C ug 3A), ug busa mihinapos nga ang SFN wala mag-usab sa Drp1 nga kalig-on o ekspresyon, nga nahiuyon sa Drp1 nga adunay tunga sa kinabuhi nga> 10 h [50] ug ang among mga pagtambal sa SFN nga mas mubo nga gidugayon. Sunod, among gisusi kung ang SFN nakaapekto sa pagrekrut o pagpadayon sa Drp1 sa mitochondria. Ang mga pagtuon sa fractionation nagpakita nga ang SFN nag-aghat sa pagkawala sa Drp1 gikan sa mitochondrial fraction (Fig. 3A, lane 7-8 ug Fig. 3B). Sama sa gitaho kaniadto [43], usa lamang ka gamay nga tipik sa Drp1 (~ 3%) ang nalangkit sa mitochondrial network sa bisan unsang panahon sa panahon sa makanunayon nga kahimtang sa estado uban sa kadaghanan sa enzyme nga nagpuyo sa cytoplasm (Fig. 3A, mga lane 5'8 ). Kini nga mga datos sa fractionation gikumpirma gamit ang co-localization analysis nga nagpakita sa usa ka ~ 40% nga pagkunhod sa mitochondria-localized, punctate Drp1 foci human sa SFN-treatment (Fig. 3C ug D). Sa tingub, kini nga mga datos nagpakita nga ang mitochondrial fusion nga gipahinabo sa SFN, labing menos partially, tungod sa attenuated association sa Drp1 uban sa mitochondria. Ang among datos wala makaila kon ang SFN makabalda sa mitochondrial recruitment kumpara sa mitochondrial retention sa Drp1, o pareho, tungod kay ang pag-analisa sa endogenous Drp1 dili uyon sa paghanduraw sa GTPase pinaagi sa live-cell microscopy.

Figure 3 SFN hinungdan sa pagkawala sa Drp1 gikan sa mitochondria. (A) Subcellular fractionation sa RPE-1 cells human sa 4 h sa DMSO o SFN. Ang tibuok-cell lysates (WCL), nukleyar (Nuc), cytosolic (Cyto), ug krudo nga mitochondrial (Mito) nga mga tipik nasulbad sa SDS-PAGE ug giproseso alang sa western blotting nga adunay gipakita nga mga antibodies. Ang paglalin sa mga marka sa gibug-aton sa molekula gipakita sa wala. (B) Mga graph nga nagpakita sa densitometric quantification sa Drp1 sa gipakita nga mga fraction gikan sa (A). (C) Ang mga selula sa RPE-1 gibalhin sa 10 nM siCON o siDrp1 ug 3 ka adlaw sa ulahi gitambalan sa DMSO o SFN sulod sa 4 ka oras. Ang Drp1 (berde) gihulagway nga adunay anti-Drp1 antibody, mitochondria nga adunay MitoTracker (pula), ug nuclei nga adunay DAPI (asul). (D) Automated co-localization analysis sa Drp1 ug MitoTracker signal gikan sa (C). Ang mga datos sa (B) ug (D) gihugpong gikan sa 3 ug 5 nga independenteng mga eksperimento, matag usa, ug ang statistical significance gitino pinaagi sa two-tailed Student's t-test. Ang mga error bar nagpakita sa +/- SD ug ang mga asterisk nagpaila sa istatistikal nga kahulogan. (Alang sa paghubad sa mga pakisayran sa kolor sa kini nga alamat sa numero, ang magbabasa gipunting sa web nga bersyon niini nga artikulo).

Ang Sulforaphane Naghatag Proteksyon Batok sa Staurosportine-Induced Apoptosis Independent sa Nrf2

Gipakita sa miaging trabaho nga ang mitochondrial fission permissive sa pagporma sa mga pores sa gawas nga mitochondrial membrane nga gihimo ni Bax / Bak sa panahon sa apoptosis [11]. Ang Drp1 gipakita nga pinili nga gi-recruit sa mitochondria atol sa apoptosis [11] ug, nahiuyon niini, ang tipik nga mitochondria naobserbahan sayo sa proseso [27]. Sa kasukwahi, ang pagpugong sa mitochondrial fission gituohan nga makapugong sa apoptosis pinaagi sa pagbabag sa pagporma sa mga pores sa gawas nga lamad nga nagtugot sa pagpagawas sa cytochrome c [53]. Tungod niini, ang pagpukaw sa mitochondrial fusion naglangan sa pag-uswag sa apoptosis nga gipahinabo sa mga compound lakip ang staurosporine (STS) [14]. Aron mahibal-an kung gipanalipdan sa SFN ang mga selula sa RPE-1 gikan sa STS-mediated apoptosis ug kung mao, kung kini nanginahanglan Nrf2, nagtukod kami usa ka assay aron dali nga maaghat ang poly ADP ribose polymerase (PARP) cleavage, usa ka substrate sa gi-aktibo nga caspase-3 ug definitive marker sa apoptosis. Ang pagtambal sa RPE-1 nga mga selyula nga adunay 1 �M STS sulod sa 6 ka oras hinungdan lamang sa kasarangan nga cleavage sa PARP apan napugngan kini sa SFN co-treatment (eg, Fig. 4A, lane 3 versus 4). Aron madugangan ang kalig-on sa kini nga assay, labi namon nga gipasensitibo ang mga selyula sa apoptosis nga gipahinabo sa STS pinaagi sa pag-pre-treat kanila sa siRNA nga gipunting ang anti-apoptotic factor, Bcl-XL. Kini nga pretreatment nagpamenos sa ekspresyon sa Bcl-XL ug nagpasiugda pag-ayo sa PARP cleavage isip function sa oras nga na-expose sa STS (Fig. 4B, itandi ang lane 2 ngadto sa mga lane 4-10). Importante, ang 2 h sa pre-treatment nga adunay SFN migaan sa PARP cleavage sa mga selula nga naladlad sa STS (Fig. 4C, lane 3 versus 4 ug lane 5 versus 6). Sa samang paagi, ang mga selula nga lig-on nga nahurot sa Nrf2 sa CRISPR / Cas9 susama nga gipanalipdan gikan sa STS toxicity pinaagi sa SFN pre-treatment (Fig. 4C, lane 11 versus 12 ug lane 13 versus 14 ug Fig. 4D). Kini nga proteksyon naobserbahan gamit ang PARP cleavage (Fig. 4C ug D) ug cellular morphology (Fig. 4E) isip readouts. Ang kaepektibo sa Nrf2 depletion sa CRISPR / Cas9 gipamatud-an sa western blotting (Fig. 4C, Nrf2 blot). Sama sa gitagna, ang pagkunhod sa mga selula sa Drp1, nga naghatag usab og hyperfusion phenotype (Fig. 1A), gibabagan usab ang PARP cleavage agig tubag sa STS kumpara sa pagkontrol sa mga selula nga gilumlum sa SFN (Fig. 4F ug G). Mag-uban, kini nga mga nahibal-an nahiuyon sa SFN nga naghatag proteksyon batok sa apoptosis pinaagi sa kapasidad niini sa pagpugong sa Drp1 function, nga independente sa pag-stabilize ug pagpaaktibo sa Nrf2.

Figure 4 Ang cytoprotective effects sa SFN independente sa Nrf2 expression (A) RPE-1 nga mga selula gipre-treat sa DMSO o 50 ?M SFN sulod sa 2 h sa wala pa ang pagtambal sa DMSO, 1 ?M staurosporine (STS), o 50? M etoposide sulod sa 6 ka oras ug giproseso para sa anti-PARP western blotting. (B) Ang mga selula sa RPE-1 gibalhin sa 2.5 nM siCON, 1 nM siBcl-XL, o 2.5 nM siBcl-XL ug 3 ka adlaw sa ulahi gitambalan sa DMSO o 1 ?M STS sulod sa 2, 4, o 6 ka oras. Ang mga representante sa western blots gipakita ug ang paglalin sa mga marka sa gibug-aton sa molekula gipakita sa wala. (C) CRISPR / Cas9-generated wild-type (Nrf2WT) ug Nrf2 knockout (Nrf2KO) RPE-1 nga mga selula gibalhin sa 1 nM siBcl-XL ug 3 nga mga adlaw sa ulahi gi-pre-treat sa DMSO o 50 ?M SFN sa 2 h . Human niana, ang mga selula gitambalan sa 1 ?M STS sulod sa 2, 4, o 6 ka oras. Ang mga representante sa western blots nga adunay gipakita nga mga antibodies gipakita. (D) Pag-ihap sa gipikas nga PARP isip porsyento sa kinatibuk-ang PARP (giputol+walay putol) gikan sa 3 ka independenteng mga eksperimento. Importante, ang mga lebel sa cleaved PARP ikatandi kung ang mga selula nagpahayag sa Nrf2 o dili, nga nagpakita nga ang proteksyon sa SFN gikan sa STS independente sa transcription factor. (E) 20X phase-contrast nga mga hulagway nga gikuha dayon sa wala pa ang pag-ani sa lysates gikan sa (C). Scale bar=65 �m. (F) Ang mga representante sa western blots nga nagpakita nga ang pagkahurot sa Drp1 naghatag og duol nga ikatandi nga panalipod gikan sa STS isip SFN nga pagtambal. Ang mga selula sa RPE-1 gibalhin sa 1 nM siBcl-XL ug dugang nga gibalhin sa 10 nM siCON o 10 nM siDrp1. Paglabay sa 3 ka adlaw, ang mga selyula sa siCON gi-pre-treat sa SFN sama sa (A) ug (C) ug dayon na-expose sa STS sulod sa 4 ka oras sa wala pa maani ug giproseso alang sa western blotting nga adunay gipakita nga mga antibodies. (G) Sama sa (D) alang sa datos nga gipresentar sa (F) nga gihugpong gikan sa 3 ka independenteng mga eksperimento. Ang mga error bar nagpakita sa +/- SEM

Panaghisgutan

Nadiskobrehan namon nga ang SFN nag-modulate sa mitochondrial fission / fusion dynamics nga independente sa mga epekto niini sa KEAP1-Nrf2-ARE nga agianan. Makapainteres kini tungod sa gituohan nga link tali sa mitochondrial dysfunction ug ROS production ug ang panginahanglan sa pagpuga sa mitochondria-derived free radicals pinaagi sa pagpaaktibo sa Nrf2. Kini nga dugang nga functional nga epekto sa SFN adunay potensyal nga importansya tungod sa labaw pa sa 30 nga mga klinikal nga pagsulay nga karon nagpadayon sa pagsulay sa SFN alang sa pagtambal sa lainlaing mga sakit lakip na ang kanser sa prostate, obstructive pulmonary disease, ug sickle cell disease [7], [10], [ 47].

Tungod kay ang SFN usa ka isothiocyanate [56] ug kini nagpalihok sa Nrf2 signaling pinaagi sa direkta nga pag-acylating sa kritikal nga KEAP1 cysteinees aron sumpuon ang Nrf2 degradation [21], kini nagsunod nga ang SFN naggamit sa iyang pro-fusion nga mga epekto pinaagi sa modulating sa kalihokan sa usa ka fission o fusion factor pinaagi sa cysteine ​​​​modification . Ang among datos kusganong nagsuporta sa Drp1 nga negatibo nga gi-regulate sa SFN bisan kung ang GTPase usa ka direkta nga target sa acylation nagpabilin nga gipatin-aw. Bisan pa niini nga kal-ang sa kahibalo, ang function sa Drp1 tin-aw nga gikompromiso sa SFN tungod kay ang mitochondria ug peroxisomes nahimong hyperfused agig tubag sa SFN nga pagtambal ug kini nga mga organelles nag-ambit sa Drp1 alang sa ilang tagsa-tagsa nga scission nga mga panghitabo [38]. Dugang pa, gipaubos sa SFN ang gidaghanon sa Drp1 nga nag-localize ug natipon sa mitochondria (Fig. 3). Tungod kay ang among mga eksperimento gihimo sa tanan nga endogenous nga mga protina, ang among pagkakita sa Drp1 sa mga mitochondrial fission nga mga site ubos sa mga kondisyon nga makanunayon, ug tungod niini, dili kami makaila tali sa usa ka recruitment batok sa usa ka depekto sa pagpadayon sa enzyme nga gipahinabo sa SFN. Dugang pa, dili nato mawagtang ang posibilidad nga ang SFN mag-acylate sa usa ka receptor sa mitochondria (Fis1 o Mff) aron babagan ang Drp1 recruitment pa, nagduda kami nga ang Drp1 direktang giusab. Ang Drp1 adunay siyam ka mga cysteine, walo niini nagpuyo sulod sa Middle Domain nga gikinahanglan alang sa oligomerization [3], ug ang usa niini anaa sa GTPase Effector Domain (GED) sa C-terminus sa Drp1. Ang direktang acylation sa bisan unsa niini nga mga cysteine ​​mahimong hinungdan sa usa ka depekto sa kalihokan sa Drp1 ug busa nagpailalom sa epekto sa SFN sa mitochondrial dynamics. Ilabi na, ang una nga trabaho nagsugyot nga ang mga depekto sa oligomerization ug catalytic nga kalihokan mahimong mawagtang ang pagpabilin sa Drp1 sa mitochondria [52]. Ang Cys644 sa GED domain usa ka partikular nga madanihon nga target base sa miaging trabaho nga nagpakita nga ang mutation niining cysteine ​​phenocopies mutation nga makadaut sa Drp1 GTPase nga kalihokan [4] ug nga kini nga partikular nga cysteine ​​​​giusab sa thiol-reactive electrophiles [9]. Ang resolusyon niining talagsaong pangutana magkinahanglan ug mass spectrometric validation.Sa katingbanan, nakaila mi og nobela, cytoprotective function alang sa clinically-relevant compound nga SFN. Dugang sa pagpaaktibo sa master anti-oxidant transcription factor Nrf2, ang SFN nagpasiugda sa mitochondrial ug peroxisomal fusion, ug kini nga epekto independente sa Nrf2. Ang mekanismo nga nagpahipi niini nga panghitabo naglakip sa pagkunhod sa function sa GTPase Drp1, ang nag-unang tigpataliwala sa mitochondrial ug peroxisomal fission. Usa ka dakong sangputanan sa SFN-mediated mitochondrial fusion mao nga ang mga selula mahimong makasugakod sa makahilo nga mga epekto sa apoptosis inducer staurosporine. Kini nga dugang nga cytoprotective nga aksyon sa SFN mahimong usa ka partikular nga klinikal nga gamit sa daghang mga sakit nga neurodegenerative diin ang edad mao ang nanguna nga risgo nga hinungdan (pananglitan, Parkinson's Disease, Alzheimer's Disease, Age-related Macular Degeneration) tungod kay kini nga mga sakit adunay kalabotan sa apoptosis ug pagkunhod. lebel ug / o dysregulation sa Nrf2 [35], [36], [48].

Mga Materyal ug Pamaagi

Pagsusi sa Apoptosis

Ang mga selula gisabod ug gibalhin sa siRNA sama sa gipakita sa ubos. Ang mga selula gi-pre-treat sa 50 ?M sulforaphane sulod sa 2 ka oras aron maaghat ang mitochondrial fusion ug dayon gitambalan sa 1 ?M staurosporine aron maaghat ang apoptosis. Sa panahon sa pag-ani, ang media gikolekta sa tagsa-tagsa nga mga tubo ug gipailalom sa high speed centrifugation sa pellet apoptotic cells. Kini nga cell pellet gihiusa uban sa mga adherent cells ug natunaw sa 2 ka beses nga gikonsentrahan nga Laemmli buffer. Ang mga sample gipailalom sa anti-PARP western blotting.

CRISPR/Cas9 Construct Generation

Aron makamugna ang LentiCRISPR/eCas9 1.1, ang LentiCRISPR v2 (addgene #52961) unang giputol sa Age1 ug BamH1. Sunod, ang SpCas9 gikan sa eSpCas9 1.1 (addgene #71814) gipadako sa PCR gamit ang Age1 ug BamH1 nga mga overhang gamit ang mga musunod nga primers (Ipasa ang AGCGCACCGGTTCTAGAGCGCTGCCACCATGGACTATAAGGACCAGGAC, Reverse AAGCGCGGGTCCCTTTTTCTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTT ug gi-ligat sa ibabaw sa vector. Ang mga han-ay sa sgRNA gitino pinaagi sa paggamit sa Benchling.com. Ang mga parametro gitakda nga target ang coding sequence nga adunay pinakataas nga on-target ug pinakaubos nga off-target scores. Ang mosunod nga mga han-ay (target ay Gipasiugda, HS sgNFE2L2 # 1 pagbati CACCGCGACGGAAAGAGTATGAGC, antisense AAACGCTCATACTCTTTCCGTCGC; nakapagamhanan sgNFE2L2 # 2 pagbati CACCGGTTTCTGACTGGATGTGCT, antisense AAACAGCACATCCAGTCAGAAACC; nakapagamhanan sgNFE2L2 # 3 pagbati CACCGGAGTAGTTGGCAGATCCAC, antisense AAACGTGGATCTGCCAACTACTCC) ang annealed ug ligated sa BsmB1 giputol LentiCRISPR / eCas9 1.1. Ang lentivirally infected nga RPE-1 nga mga selula gipili nga adunay puromycin ug gipadayon isip usa ka pooled nga populasyon. Ang knockout gikumpirma pinaagi sa immunofluorescence ug western blotting.

Kultura sa Cell ug mga Pagbalhin

Ang human retinal pigment epithelial cells nga nabag-o sa telomerase (RPE-1) (ATCC) gi-culture sa Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM) nga adunay sulud nga 1 g / L glucose nga gidugangan sa penicillin, streptomycin, 1X non-essential amino acid cocktail (Life Technologies), ug 10% Fetal Bovine Serum (Life Technologies). Para sa siRNA-transfections, 30,000-35,000 cells/mL ang gisabod sa tibuok gabii. Ang mga selyula nakadawat 10 nM siRNA nga lasaw sa serum-free DMEM ug inubanan sa 0.3% Interferin transfection reagent (PolyPlus). Alang sa pagkasensitibo sa apoptosis, ang mga selula nakadawat 1 nM Bcl-XL siRNA. Ang mga selula anihon 2-3 ka adlaw human sa pagbalhin.

Mga Kemikal, Antibodies, ug siRNA Oligos

Antibodies batok sa ?-tubulin (Cell Signaling), ?-tubulin (Sigma), Drp1 (BD Biosciences), KEAP1 (Proteintech), Lamin B1 (Abcam), PARP (Cell Signaling), PMP70 (Abcam), ug Tom20 (BD Biosciences). ) gigamit sa 1:1000 dilutions para sa western blotting ug para sa immunofluorescence. In-house, anti-Nrf2 rabbit antibody gigamit sa 1:2000 para sa western blotting [34], [59]. Ang Sulforaphane (Sigma) ug staurosporine (Tocris) gigamit sa 50 ?M ug 1 ?M matag usa. Ang mga siRNA batok sa Drp1 (Dharmacon), Nrf2 (Dharmacon), KEAP1 (Cell Signaling), ug Bcl-XL (Cell Signaling) gigamit sa 10 nM gawas kung nahibal-an.

Immunofluorescence ug sa Vivo Labeling

Ang mga selula nga gisabwag sa 18 mm nga glass coverslips gitambalan sa sakyanan o droga, gitakda sa 3.7% formaldehyde ug dayon gi-permeabilize sa 0.2% Triton X-100/PBS sa yelo sulod sa 10 min. Ang mga nag-unang antibodies gipalumlom sa 3% nga bovine serum albumin (BSA) sa PBS sa tibuok gabii sa 4 ° C. Pagkahuman sa paghugas sa PBS, ang mga selyula gilumlom sa 1 ka oras sa angay nga mga espisye, Alexa488- o Alexa546-, conjugated secondary antibodies (diluted 1: 1000) ug 0.1 ?g/mL DAPI (Sigma) sa 3% BSA/PBS. Ang mitochondria makita pinaagi sa anti-Tom20 immunofluorescence o pinaagi sa paglumlum sa mga selula sa 200 nM MitoTracker Red CMXRos (Molecular Probes, Inc.) sa serum-free DMEM sulod sa 30 min sa 37 �C sa wala pa ang fixation.

Microscopy ug Image Analysis

Ang mga sample sa immunofluorescence gitan-aw sa LSM710 Confocal microscope (Carl Zeiss). Gikuha ang mga micrograph gamit ang 63X o 100X nga katuyoan sa pagpaunlod sa lana ug mga imahe nga gi-adjust ug gipauswag gamit ang Adobe Photoshop CS6. Ang pag-analisa sa co-localization gihimo gamit ang Carl Zeiss LSM710 nga co-localization nga bahin nga adunay mga threshold nga mano-mano nga gitakda samtang gibutaan sa identidad sa mga sample. Ang mga scale bar sa tibuok, gawas kung gipahibalo, mao ang 10 �m. Ang mitochondrial morphology gisusi pinaagi sa blinded scoring. Kung ang mitochondria sa usa ka cell gimentinar isip multiple, round, discriminate puncta, ang cell gi-iskor isip �fission�. Kung ang indibidwal nga mitochondria dili mailhan ug ang tibuuk nga network sa mitochondrial nagpakita nga padayon, ang selyula gi-iskor ingon �fusion�. Ang tanan nga uban nga mga selyula, lakip ang mga adunay clustering mitochondria, gi-iskor isip �intermediate�.

Subcellular Fractionation

Ang mga selula sa RPE-1 gipatubo ngadto sa panagtagbo. Pagkahuman sa paghugas sa PBS, ang mga selyula gipailalom sa centrifugation sa 600'g alang sa 10 min ug gisuspinde sa 600 ?L isolation buffer (210 mM Mannitol, 70 mM Sucrose, 5 mM MOPS, 1 mM EDTA pH 7.4 + 1 mM PMSF). Ang suspensyon gi-lysed 30 ka beses sa usa ka Dounce homogenizer. Ang usa ka tipik sa homogenate gipreserbar isip usa ka �whole cell lysate.� Ang nahibilin gipailalom sa centrifugation sa 800�g sulod sa 10 min ngadto sa pellet nuclei. Ang mga supernatant gipailalom sa centrifugation sa 1500'g sulod sa 10 min aron malimpyohan ang nahabilin nga nuclei ug unlysed cells. Kini nga supernatant gipailalom sa centrifugation sa 15,000'g sulod sa 15 min sa pellet mitochondria. Ang supernatant gipreserbar isip �cytosolic fraction�. Ang pellet hinayhinay nga gihugasan gamit ang PBS ug gisuspinde pag-usab sa isolation buffer. Ang konsentrasyon sa protina sa matag tipik gisukod sa bicinchoninic acid (BCA) assay ug ang katumbas nga kantidad sa protina nasulbad sa SDS-PAGE.

Western Blotting

Ang mga selula gihugasan sa PBS ug natunaw sa 2 ka beses nga gikonsentrar nga Laemmli solubilizing buffer (100 mM Tris [pH 6.8], 2% SDS, 0.008% bromophenol blue, 2% 2-mercaptoethanol, 26.3% glycerol, ug 0.001% . Ang mga lysate gilat-an sulod sa 5 ka minuto sa wala pa i-load sa sodium dodecyl sulfate (SDS) polyacrylamide gels. Ang mga protina gibalhin ngadto sa nitrocellulose membrane ug ang mga lamad gibabagan sulod sa 1 ka oras sa 5% Milk/TBST. Ang mga nag-unang antibodies natunaw sa 5% nga Gatas / TBST ug gilumlom sa blot sa tibuok gabii sa 4 ° C. Horseradish peroxidase (HRP) -conjugated secondary antibodies lasaw sa 5% Milk/TBST. Ang mga blots giproseso nga adunay gipaayo nga chemiluminescence ug ang densitometric nga mga quantification gihimo gamit ang ImageJ software.

Dr Jimenez White Coat

Ang Sulforaphane usa ka kemikal gikan sa isothiocyanate nga koleksyon sa organosulfur substances nga nakuha gikan sa cruciferous nga mga utanon, lakip na ang broccoli, cabbage, cauliflower, kale, ug collards, ug uban pa. Ang Sulforaphane gihimo sa dihang ang enzyme myrosinase nag-usab sa glucoraphanin, usa ka glucosinolate, ngadto sa sulforaphane, nailhan usab nga sulforaphane-glucosinolate. Ang broccoli sprouts ug cauliflower adunay pinakataas nga konsentrasyon sa glucoraphanin o ang pasiuna sa sulforaphane. Gipakita sa mga pagtuon sa panukiduki nga ang sulforaphane nagpauswag sa kapabilidad sa antioxidant sa lawas sa tawo aron mapugngan ang lainlaing mga isyu sa kahimsog. Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

Sulforaphane ug ang mga Epekto Niini sa Kanser, Pagka-mortal, Pagkatigulang, Utok ug Panggawi, Sakit sa Kasingkasing ug uban pa

Ang Isothiocyanates mao ang pipila sa labing hinungdanon nga mga compound sa tanum nga makuha nimo sa imong pagkaon. Niini nga video gihimo nako ang labing komprehensibo nga kaso alang kanila nga nahimo sukad. Mubo nga gidugayon sa pagtagad? Laktaw sa imong paborito nga hilisgutan pinaagi sa pag-klik sa usa sa mga punto sa oras sa ubos. Full timeline sa ubos.

Pangunang mga seksyon:

  • 00:01:14 – Kanser ug mortalidad
  • 00:19:04 - Pagkatigulang
  • 00:26:30 - Utok ug pamatasan
  • 00:38:06 - Katapusan nga recap
  • 00:40:27 - Dosis

Tibuok timeline:

  • 00:00:34 - Pagpaila sa sulforaphane, usa ka mayor nga focus sa video.
  • 00:01:14 - Pagkonsumo sa cruciferous nga utanon ug pagkunhod sa tanan nga hinungdan sa pagkamatay.
  • 00:02:12 - Risgo sa kanser sa prostate.
  • 00:02:23 - Risgo sa kanser sa pantog.
  • 00:02:34 - Ang kanser sa baga sa mga nanigarilyo peligro.
  • 00:02:48 - Risgo sa kanser sa suso.
  • 00:03:13 - Hypothetical: unsa man kung ikaw adunay kanser? (interbensyonal)
  • 00:03:35 - Katuohan nga mekanismo nga nagmaneho sa kanser ug mortalidad nga asosasyon nga datos.
  • 00:04:38 - Sulforaphane ug kanser.
  • 00:05:32 - Ang ebidensya sa hayop nga nagpakita sa kusog nga epekto sa broccoli sprout extract sa pag-uswag sa tumor sa pantog sa mga ilaga.
  • 00:06:06 - Epekto sa direktang suplemento sa sulforaphane sa mga pasyente sa kanser sa prostate.
  • 00:07:09 - Bioaccumulation sa isothiocyanate metabolites sa aktwal nga tisyu sa dughan.
  • 00:08:32 - Pagpugong sa mga stem cell sa kanser sa suso.
  • 00:08:53 - Leksyon sa kasaysayan: ang mga brassicas gitukod nga adunay mga kabtangan sa kahimsog bisan sa karaang Roma.
  • 00:09:16 - Ang abilidad sa Sulforaphane sa pagpalambo sa carcinogen excretion (benzene, acrolein).
  • 00:09:51 - NRF2 isip genetic switch pinaagi sa antioxidant response elements.
  • 00:10:10 - Sa unsang paagi ang pagpaaktibo sa NRF2 makapauswag sa carcinogen excretion pinaagi sa glutathione-S-conjugates.
  • 00:10:34 - Ang Brussels sprouts nagdugang sa glutathione-S-transferase ug makapamenos sa kadaot sa DNA.
  • 00:11:20 - Ang broccoli sprout nga ilimnon nagdugang sa benzene excretion sa 61%.
  • 00:13:31 - Ang homogenate nga pagtubo sa broccoli nagdugang antioxidant enzymes sa taas nga agianan sa hangin.
  • 00:15:45 - Pagkonsumo sa cruciferous nga utanon ug pagkamatay sa sakit sa kasingkasing.
  • 00:16:55 - Ang broccoli sprout powder nagpauswag sa mga lipid sa dugo ug sa kinatibuk-ang risgo sa sakit sa kasingkasing sa type 2 nga mga diabetes.
  • 00:19:04 - Pagsugod sa seksyon sa pagkatigulang.
  • 00:19:21 - Sulforaphane-enriched nga pagkaon nagpauswag sa kinabuhi sa mga bakukang gikan sa 15 ngadto sa 30% (sa pipila ka mga kondisyon).
  • 00:20:34 - Ang kamahinungdanon sa ubos nga panghubag alang sa taas nga kinabuhi.
  • 00:22:05 - Ang cruciferous nga mga utanon ug broccoli sprout powder daw makapakunhod sa nagkalainlain nga mga marker sa panghubag sa mga tawo.
  • 00:23:40 - Mid-video recap: kanser, mga seksyon sa pagkatigulang
  • 00:24:14 - Ang mga pagtuon sa mouse nagsugyot nga ang sulforaphane mahimong makapauswag sa adaptive immune function sa pagkatigulang.
  • 00:25:18 - Ang Sulforaphane nagpauswag sa pagtubo sa buhok sa usa ka modelo sa mouse sa pagkalbo. Hulagway sa 00:26:10.
  • 00:26:30 - Pagsugod sa seksyon sa utok ug pamatasan.
  • 00:27:18 - Epekto sa broccoli sprout extract sa autism.
  • 00:27:48 - Epekto sa glucoraphanin sa schizophrenia.
  • 00:28:17 - Pagsugod sa diskusyon sa depresyon (katuohan nga mekanismo ug pagtuon).
  • 00:31:21 - Ang pagtuon sa mouse gamit ang 10 ka lain-laing mga modelo sa stress-induced depression nagpakita sa sulforaphane nga parehas nga epektibo sama sa fluoxetine (prozac).
  • 00:32:00 - Gipakita sa pagtuon nga ang direkta nga pag-inom sa glucoraphanin sa mga ilaga parehas nga epektibo sa pagpugong sa depresyon gikan sa sosyal nga kapildihan nga modelo sa stress.
  • 00:33:01 - Pagsugod sa seksyon sa neurodegeneration.
  • 00:33:30 - Sulforaphane ug Alzheimer's disease.
  • 00:33:44 - Sulforaphane ug Parkinson's disease.
  • 00:33:51 - Sulforaphane ug sakit sa Hungtington.
  • 00:34:13 - Ang Sulforaphane nagdugang sa mga protina sa heat shock.
  • 00:34:43 - Pagsugod sa seksyon sa traumatic brain injury.
  • 00:35:01 - Sulforaphane gi-injected dayon human ang TBI nagpalambo sa memorya (pagtuon sa mouse).
  • 00:35:55 ​​- Sulforaphane ug neuronal plasticity.
  • 00:36:32 - Ang Sulforaphane nagpauswag sa pagkat-on sa modelo sa type II diabetes sa mga ilaga.
  • 00:37:19 - Sulforaphane ug duchenne muscular dystrophy.
  • 00:37:44 - Pagpugong sa Myostatin sa mga selula sa satellite sa kalamnan (in vitro).
  • 00:38:06 - Late-video recap: mortalidad ug kanser, kadaot sa DNA, oxidative stress ug panghubag, benzene excretion, sakit sa cardiovascular, type II diabetes, mga epekto sa utok (depresyon, autism, schizophrenia, neurodegeneration), NRF2 nga agianan.
  • 00:40:27 - Mga hunahuna sa paghunahuna sa usa ka dosis sa broccoli sprouts o sulforaphane.
  • 00:41:01 - Mga anekdota sa pagtubo sa balay.
  • 00:43:14 - Sa temperatura sa pagluto ug kalihokan sa sulforaphane.
  • 00:43:45 - Ang pagkakabig sa bakterya sa gut sa sulforaphane gikan sa glucoraphanin.
  • 00:44:24 - Ang mga suplemento mas maayo kung gihiusa sa aktibo nga myrosinase gikan sa mga utanon.
  • 00:44:56 - Mga teknik sa pagluto ug cruciferous nga mga utanon.
  • 00:46:06 - Isothiocyanates isip goitrogens.

Pasalamat

Sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231716302750

Giunsa Paggama ang Sulforaphane?

Ang pagpainit nagpamenos sa Epithiospecifier Protein Activity ug Nagpataas sa Sulforaphane Formation sa Broccoli

abstract

Ang Sulforaphane, usa ka isothiocyanate gikan sa broccoli, usa sa labing kusgan nga anticarcinogens nga nakuha sa pagkaon. Kini nga compound wala diha sa intact nga utanon, hinoon kini naporma gikan sa iyang glucosinolate precursor, glucoraphanin, pinaagi sa aksyon sa myrosinase, usa ka thioglucosidase enzyme, sa diha nga ang broccoli tissue nadugmok o chewed. Bisan pa, daghang mga pagtuon ang nagpakita nga ang sulforaphane nga ani gikan sa glucoraphanin gamay, ug nga ang non-bioactive nitrile analog, sulforaphane nitrile, mao ang panguna nga produkto sa hydrolysis kung ang tisyu sa tanum madugmok sa temperatura sa kwarto. Ang bag-o nga ebidensya nagsugyot nga sa Arabidopsis, ang pagporma sa nitrile gikan sa glucosinolates gikontrol sa usa ka protina nga sensitibo sa kainit, epithiospecifier protein (ESP), usa ka non-catalytic cofactor sa myrosinase. Ang among mga katuyoan mao ang pagsusi sa mga epekto sa pagpainit sa mga bulak sa broccoli ug mga sprouts sa sulforaphane ug sulforaphane nitrile formation, aron mahibal-an kung ang broccoli adunay kalihokan sa ESP, dayon aron ma-correlate ang mga pagbag-o nga nagsalig sa kainit sa kalihokan sa ESP, sulud sa sulforaphane ug bioactivity, nga gisukod pinaagi sa induction sa phase II detoxification enzyme quinone reductase (QR) sa cell culture. Ang pagpainit sa lab-as nga broccoli florets o broccoli sprouts ngadto sa 60 �C sa wala pa ang homogenization dungan nga nagdugang sa sulforaphane formation ug mikunhod sa sulforaphane nitrile formation. Ang usa ka mahinungdanon nga pagkawala sa kalihokan sa ESP susama sa pagkunhod sa sulforaphane nitrile formation. Ang pagpainit sa 70 �C ug pataas nagpamenos sa pagkaporma sa duha ka produkto sa broccoli florets, apan dili sa broccoli sprouts. Ang induction sa QR sa kultura nga mouse hepatoma Hepa lclc7 nga mga selyula susama sa pagtaas sa sulforaphane formation.

 

Ang pag-pre-heating sa mga floret ug sprouts sa broccoli ngadto sa 60 �C dako kaayong pagtaas sa myrosinase-catalyzed formation sa sulforaphane (SF) sa mga extract sa tissue sa utanon human sa pagdugmok. Nalambigit kini sa pagkunhod sa pagporma sa sulforaphane nitrile (SF Nitrile) ug kalihokan sa epithiospecifier protein (ESP).

keywords: Broccoli, Brassica oleracea, Cruciferae, Kanser, Anticarcinogen, Sulforaphane, Sulforaphane nitrile, Epithiospecifier nga protina, Quinone reductase

Sa konklusyon, ang sulforaphane usa ka phytochemical nga makita sa broccoli, ug uban pang cruciferous nga mga utanon. Ang dili makontrol nga gidaghanon sa mga oxidant nga gipahinabo sa internal ug external nga mga hinungdan mahimong hinungdan sa oxidative stress sa lawas sa tawo nga sa katapusan mahimong hinungdan sa lainlaing mga isyu sa kahimsog. Ang Sulforaphane maka-aktibo sa paghimo sa Nrf2, usa ka transcription factor nga makatabang sa pag-regulate sa mga mekanismo sa pagpanalipod sa antioxidant nga nagkontrol sa tubag sa cell sa mga oxidant. Ang sakup sa among kasayuran limitado sa mga isyu sa kahimsog sa chiropractic ug spinal. Aron hisgutan ang hilisgutan, palihug ayaw pagpangutana kang Dr. Jimenez o kontaka kami sa�915-850-0900�.

Gi-curate ni Dr. Alex Jimenez

Gi-refer gikan sa: Sciencedirect.com

Green Tawag Karon Button H .png

Dugang nga Hisgutan sa Hilisgutan:�Acute Back Pain

Sakit sa likod�usa sa labing kaylap nga hinungdan sa pagkabaldado ug wala’y trabaho nga mga adlaw sa tibuuk kalibutan. Ang sakit sa bukobuko hinungdan sa ikaduha nga kasagarang hinungdan sa pagbisita sa opisina sa doktor, nga mas daghan kaysa mga impeksyon sa taas nga respiratoryo. Gibana-bana nga 80 porsyento sa populasyon ang makasinati og sakit sa likod labing menos kausa sa tibuok nilang kinabuhi. Ang dugokan maoy usa ka komplikadong gambalay nga gilangkoban sa mga bukog, lutahan, ligaments, ug kaunuran, ug uban pang humok nga mga tisyu. Tungod niini, mga kadaot ug/o nagkagrabe nga mga kondisyon, sama sa�herniated discs, mahimong mosangpot sa mga sintomas sa sakit sa likod. Ang mga samad sa sports o mga aksidente sa awto sa kasagaran mao ang labing kanunay nga hinungdan sa sakit sa bukobuko, bisan pa, usahay ang pinakasimple nga mga paglihok mahimong adunay sakit nga mga sangputanan. Maayo na lang, ang alternatibong mga opsyon sa pagtambal, sama sa pag-atiman sa chiropractic, makatabang sa pagpagaan sa sakit sa likod pinaagi sa paggamit sa mga pag-adjust sa taludtod ug mga pagmaniobra sa manwal, nga sa katapusan makapauswag sa paghupay sa kasakit.

blog nga hulagway sa cartoon paper boy

DUGANG DUGANG | IMPORTANTE NGA TOPIC: Girekomenda ang El Paso, TX Chiropractor

***